聚焦核酸分子醫學 獻力健康中國戰略
——記上海交通大學醫學院分子醫學研究院研究員王鵬飛

申娜

王鵬飛

“今天你做核酸了嗎？”

在后疫情時代，這句話已經逐漸成為人們生活中會面常用的新型“問候”方式，但或許大多數人都沒有深入探究過：核酸到底是什么？核酸檢測又是在檢測什么？

作為生物遺傳信息的載體，核酸廣泛地存在于每個生物體內，而它們更為人熟知的稱呼，是DNA與RNA，即脫氧核糖核酸與核糖核酸。病毒核酸檢測，正是利用科學檢測手段，如熒光定量PCR（聚合酶鏈式反應）技術，檢測人鼻咽拭子中是否含有屬于病毒的特異核酸序列，進而判斷人體是否被病毒侵染。

“然而，核酸分子除了具有基本的生物功能外，其本身的分子結構也令人著迷。”來自上海交通大學醫學院分子醫學研究院的研究員王鵬飛說道。的確，核酸分子中的基本單位——核苷酸，由一分子含氮的堿基、一分子五碳糖和一分子磷酸組成，而其中A（腺嘌呤）、G（鳥嘌呤）、C（胞嘧啶）、T（胸腺嘧啶）/U（尿嘧啶）幾個堿基特異性的配對組合使得核酸分子結構的相互作用穩定至極，堪稱完美，讓人不由感嘆自然的神奇。也正因如此，核酸分子具有成為優質生物材料的“先天優勢”。在材料學與生物醫學交叉領域探索前行十余年，王鵬飛始終瞄準核酸分子醫學這一前沿領域，致力通過核酸分子可控組裝，構建精準材料，推動分子醫學的發展，為國人健康事業謀求更大福祉。

“一切物質均可以被稱作材料”

與身邊一些被調劑進入專業學習的同學不同，天津大學材料科學與工程專業是王鵬飛高考志愿表上的第一志愿，“我從高中時代起，就對化學很感興趣”。但即便已經將專業課程在腦海中想象了很多遍，也問遍了身邊人對于這一專業的了解，在真正進入系統學習之后，王鵬飛還是為材料學所涵蓋范圍之廣闊而驚訝，“本來以為只會學一些常見的金屬、塑料等材料，沒想到還要涉及無機非金屬、高分子材料的合成與成型加工等方向，這讓我認識到，一切物質都可以被稱作材料”。

對專業認知的提升賦予了王鵬飛更廣闊的探索視野，從高分子材料的合成制備等相關實驗中，他窺見了生物材料的未來。2003年，SARS冠狀病毒暴發，于同年升學的王鵬飛也曾親歷這場“斗爭”，突如其來的災難使得公眾在其后多年內對醫學、生物技術等相關行業的發展空前關注，大力推動了生物科學技術的進步，甚至當時一度有言稱“21世紀將是屬于生物科學的世紀”。這一發展態勢讓本就對生物材料頗感興趣的王鵬飛更篤定了自己未來的職業目標——走入化學與生物科學的交叉領域，用自己所學為國人健康保駕護航。

理想的坐標變得清晰，前進的步伐就變得愈發堅定。碩士期間，王鵬飛開始有意識地培養自己的科研素養，幸運的是，他參與的首個研究項目便意義重大。“碩士時期，我參與的第一個課題是利用重構的人膠原蛋白材料交聯形成水凝膠體系，制備人工眼角膜。當時了解到，由志愿者捐獻的眼角膜其實遠不能滿足臨床上的需求，所以，人工眼角膜的制備一旦得以推廣，在臨床上的應用前景必定是十分光明的。第一次參加科研就能接觸到具有如此重大現實意義的課題，我覺得很榮幸，也很有意思。”科研者的信心往往正是來自“成果可能造福民生”的成就感，但就在項目取得階段性成功之后，王鵬飛在學業方面卻逐漸陷入了迷茫。

“那個時候不太明確自己的職業規劃，是不是要繼續讀博，未來的研究方向應該是什么……都沒太想清楚。”這時，來自導師劉文廣教授的一句“靈魂拷問”——“你有沒有出國留學的打算？”恍然間點醒了王鵬飛，既然國際上有更前沿的知識與技術值得追尋，為什么不去長長見識，將技術“引”回來呢？于是，在詢問了一眾遠赴海外深造的學長、學姐后，再加上導師和女友的鼓勵與支持，王鵬飛深覺振奮，沒做太多猶豫就加入了備考托福、美國研究生入學考試（GRE）的隊伍之中。或許越努力的人真的會越幸運，不久后他就接到了來自美國工程類頂尖高校——普渡大學（Purdue University）拋出的橄欖枝,值得一提的是，中國的“兩彈元勛”鄧稼先、第一代火箭專家梁思禮、熱能工程奠基人陳學俊和王補宣均畢業于此。

但“天將降大任于是人也，必先苦其心志”，初至美國的日子對于王鵬飛而言并非一帆風順，除了生活上要忙于安頓自己和妻子，科研上他還經歷了頻繁更換導師的“坎坷”。“那段時間真的是很不走運，我的前兩任導師相繼因為家庭原因辭職離開了學校。”直至碰到毛誠德老師，王鵬飛在他鄉漂泊不定的一顆求索之心，才算真正安定了下來。“毛老師是一位十分謙和、聰慧的學者，他是美國紐約大學納德里安·西曼（Nadrian Seeman）教授的學生，而Seeman教授正是核酸分子組裝（業內習慣稱為DNA納米技術）領域的開創者。跟隨毛老師，我學習到了很多核酸分子設計、自組裝方面的理論與技能，其中最令我難忘的課題是RNA折紙技術的開發。”

據王鵬飛介紹，實驗中用于折紙組裝的均為DNA分子，這是因為其穩定性更為優越，同為核酸的RNA折紙技術則由于其自身易降解的特點，在此前很長一段時間里都是科研人員難以攻克的壁壘之一。到底如何才能實現RNA的折紙自組裝？這個疑問一直縈繞在王鵬飛的腦海當中，經久不散。在得知一位“直系學姐”曾對此課題研究失敗之后，王鵬飛下定決心要吸取前人經驗，挑戰自己，“破而后立”。終于，在夜以繼日的努力及導師的悉心指導之下，RNA折紙技術獲得成功。“這是一次為我樹立科研信心的重要突破。”王鵬飛說。

“用90%的失敗經驗換取10%的成功”

克服困難收獲的創新成果縱然值得欣喜，但科研的無限美好仍需“孜孜不倦”來繪就。博士后時期，王鵬飛輾轉至素有“南方哈佛”之稱的美國埃默里大學醫學院繼續開展研究，在這里，他真正開始思考科學的現實意義與自身研究的價值，“我雖然在核酸材料體系的理論與實驗領域打下了一定的基礎，但并沒有切實地將其應用于實際生活的經驗。那時，我就開始萌生了面向生物醫學應用領域深入探索的念頭。”

將王鵬飛真正引上這條實踐之路的課題，叫作“構建基于核酸分子材料的抗癌藥物納米遞送體系”。癌細胞的病變離不開特定蛋白的異常表達，而由王鵬飛開發的這一遞送體系恰好可以在此過程中遞送藥物干擾這些蛋白的表達，“當我們設法將細胞中的信使RNA切斷之后，由它翻譯的蛋白自然就無法表達了，這個時候，癌細胞就會逐漸死亡，進而腫瘤開始變小”。

原理雖然簡潔，但研發過程卻并不像聽上去這般“云淡風輕”。彼時初出茅廬、缺乏醫學“實戰”經驗的王鵬飛遇到的首個問題就是無從下手，對于眾多種類的癌癥疾病機理的未知、對于醫療臨床手段的不理解讓他深刻認識到“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”的道理。探索基本等同于從零開始，所以他別無選擇，只能潛心研究，勤于請教，與臨床醫生廣泛合作。他在短時間內廣泛閱讀了一眾文獻，也做了大量嘗試，最后才終于在動物體內實現了對小細胞肺癌較為理想的靶向抑制作用，實驗宣告成功。這不是王鵬飛第一次收獲項目的成功，但對他而言卻是意義非凡的一次。“這一研究的成果使我意識到核酸分子材料具有廣闊的生物醫學應用前景，也更加堅定了前進的方向。同時，科學研究之路總是伴隨著失敗，正印證了那句‘路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索’。而有意思的是，在英語中，表示研究的詞是‘research’，若將其拆解，‘search’為‘求索、探索’的意思。而‘re-’這個前綴，正有‘重復、多次’的含義。這表明，重復地探索才是科研的常態。即便科研過程中90%的時間都在面對失敗，也要用這些失敗來總結經驗教訓，不忘初心、砥礪前行，才可能迎來那10%的成功。”

“醫院是生物醫學研究轉化的主陣地和試煉場”

2018年9月，王鵬飛學成歸國，加入上海交通大學醫學院分子醫學研究院（以下簡稱“分子醫學研究院”）任研究員。談及歸國初心，他擲地有聲：“無論在海外待了多少年，取得多大成就，回來都是必行之路。所學的知識要落在祖國大地上，為祖國人民謀求福祉，才算適得其所。”而之所以選擇分子醫學研究院，除了研究院的創始人之一是致力于攻克癌癥的分子醫學“大咖”——譚蔚泓院士以外，最吸引王鵬飛的魅力點在于，這座研究院就坐落于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院之中，這意味著科研人員可以與一線的臨床醫學從業者進行及時、有效的交流，從他們的視角來看待醫學的發展，面向直觀的臨床需求，從而開展有意義的生物醫學研究。

經過縝密思考與調研，王鵬飛很快便認識到，在現代臨床醫學中，精準且全面的分子診斷是對疾病進行有效預防和治療的重要保障。目前，利用分子檢測技術對疾病標志物，如核酸、蛋白、小分子等進行定性與定量分析已在臨床上得到了廣泛的應用。然而，臨床應用中的分子檢測體系大多只可針對單一疾病標志物進行檢測，難以實現對多種標志物的同時高效檢測，這是制約其發展與應用的關鍵問題之一。因此，深入研究與開發可特異、靈敏的識別多種疾病標志物的分子檢測方法和技術，具有巨大的臨床應用前景。

為了應對這一挑戰，王鵬飛帶領其科研組在2019年主持承擔了首個國家自然科學基金面上項目“DNA編程邏輯傳感器及其在疾病診斷中的應用”，將生物傳感器的設計這一核心科學問題作為切入點，研發可對多種疾病標志物進行聯合檢測的分子檢測系統，提高疾病診斷的準確率與全面性。謀定而后動，此項目采用了DNA納米技術對金納米棒和熒光生物探針進行精準組裝，制備可輸出光學手性-熒光信號的分子傳感器，同時開發可對疾病靶標分子的生物信號進行有效放大的智能體系，以顯著提高邏輯生物傳感器的靈敏性，最后再將邏輯生物傳感器應用于復雜生物體系和實際病人樣本，系統考察和優化其對多種標志物的聯合檢測，逐步推向臨床。

王鵬飛研究團隊合影

而針對人人談之色變的“癌癥”，王鵬飛也從未忽視，始終堅守相關研究，他選擇循著博士后期間的科研課題繼續砥礪前行，依托國家重點研發計劃課題下的子課題“惡性腫瘤等重大疾病精準診斷與監護生物傳感系統”，對癌癥檢測靈敏度低、特異性差的共性問題再次進行深入探究，旨在利用核酸適體的分子識別特性，構建多價高親和的分子識別元件、多靶標分子識別技術與基于核酸擴增的級聯信號放大技術，從而進一步提高癌癥檢測的靈敏度、特異性、智能性和便攜性。

雖然科學的發展已為疾病診療帶來了長足的進步，但癌癥、心血管、代謝性等重大疾病對人類健康和生活質量造成的威脅仍然不可小覷。未來，面向習近平總書記提出的“人民健康是民族昌盛和國家富強的重要標志”的號召，王鵬飛表示將繼續在科研之路上篤行不怠、踵事增華，與眾多同仁一起獻力人民健康與經濟社會協調發展的國家戰略。更重要的是，他將始終堅守核酸分子醫學這一科研方向，他說：“生物醫學相關研究的起點或許在實驗室，但研究成果進行轉化的主陣地和試煉場卻是在醫院，終極目標必定是造福病人”。