鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ/Ⅳ對抑郁性認(rèn)知功能障礙中突觸可塑性的作用研究

張策，田旭升，鄒偉

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)1.研究生院；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

抑郁癥是一種常見的精神類疾病，也可作為其他精神疾病的組成部分[1]，嚴(yán)重限制了患者的心理功能，降低生活質(zhì)量，并造成巨大的社會負(fù)擔(dān)。2008年，WHO將抑郁癥列為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大原因之一，并預(yù)測，2030年抑郁癥將會上列為首位[2]。其發(fā)病是間歇的，病程是漸進(jìn)的，而抑郁癥的癥狀又可大致分為情感癥狀、軀體癥狀和認(rèn)知癥狀[3]。患者的情感癥狀及軀體癥狀表現(xiàn)為情志不舒，對待工作和生活失去熱忱，自責(zé)自罪，少動(dòng)懶言，伴發(fā)焦慮、睡眠障礙和食欲不規(guī)律，嚴(yán)重者有自殺傾向等[4]；同時(shí)抑郁認(rèn)知障礙在整個(gè)病程中可長期存在，主要表現(xiàn)為專注力差、抑制性的思維聯(lián)想障礙、對事物理解和加工能力降低、執(zhí)行功能障礙等[5]。鈣調(diào)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)參與抑郁癥海馬突觸重塑[6]，和細(xì)胞內(nèi)其他信號通路發(fā)生串?dāng)_，形成復(fù)雜的立體交通信號傳遞網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激后（如慢性不可預(yù)見性動(dòng)物應(yīng)激等）的各種適應(yīng)性反應(yīng)[7-9]。本文針對鈣調(diào)蛋白依賴性激酶在突觸可塑性方向的調(diào)控，以及在抑郁性認(rèn)知功能障礙中的作用做一綜述。

1 參與大腦神經(jīng)元損傷

CaMKs 是大腦中最重要的蛋白激酶，通過Ca2+/CaM 系統(tǒng)，可以活化免疫學(xué)功能和生物學(xué)效應(yīng)[10-12]。CaMK 包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4 型，其中CaMK Ⅱ、CaMK Ⅳ在腦組織中高表達(dá)，其中以CaMK Ⅱ含量最豐富，最為活躍[13]。CaMK Ⅱ主要定位于胞漿，特別在神經(jīng)元胞體[14]；而CaMK Ⅳ則主要定位于細(xì)胞核[15]，其作用隨定位的差異性而改變[16]。

1.1 CaMK Ⅱ分子結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)特征

鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMK Ⅱ）是一種依賴于鈣/鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在大腦海馬及皮質(zhì)的突觸后致密物（postsynaptic density，PSD）中高度表達(dá)[17-18]。CaMK Ⅱ單體由C-末端結(jié)合區(qū)（aa315-478）、中間調(diào)節(jié)區(qū)（aa273-314）和N-末端催化區(qū)（aa1-272）組成。C-末端結(jié)合區(qū)由2 個(gè)6 聚體環(huán)疊加，形成一個(gè)12 聚體的同心環(huán)結(jié)構(gòu)[19]。中間調(diào)節(jié)區(qū)又包括自身抑制區(qū)（aa281-309）、鈣調(diào)素結(jié)合區(qū)（296-311）以及自身磷酸化位點(diǎn)（Thr286和Thr305/306）[20]。未被激活時(shí)，自身抑制區(qū)覆蓋了CaMK ⅡN 端結(jié)構(gòu)[21]。在一定的刺激作用下CaMK Ⅱ發(fā)生自發(fā)活性，暴露N-末端催化區(qū)（aa1-272），拮抗了自身抑制區(qū)的抑制作用[22]，促使CaMK Ⅱ非依賴于鈣離子狀態(tài)。CaMK Ⅱ的自發(fā)活性具有可提高海馬突觸重塑作用的敏感性的特點(diǎn)：一方面，CaMK Ⅱ在鈣離子不同頻率、濃度、持續(xù)時(shí)間、幅度的分級條件下，可產(chǎn)生為不同程度的激酶活性[23-24]；另一方面，CaM 的“捕獲現(xiàn)象”[25]再次磷酸化相鄰亞基中的Thr286，繼而增強(qiáng)CaMK Ⅱ的活性。但當(dāng)Thr305/306 位點(diǎn)發(fā)生自身磷酸化時(shí)，則會抑制CaMKⅡ與CaM的結(jié)合率，從而降低CaMK Ⅱ的活性[26]。

1.2 CaMK Ⅳ分子結(jié)構(gòu)和特征

CaMK Ⅳ主要表達(dá)于腦神經(jīng)和免疫細(xì)胞[27]，是磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）重要的蛋白激酶[28]。CaMK Ⅳ的基本結(jié)構(gòu)包括N-末端激酶區(qū)域，自動(dòng)調(diào)整區(qū)域和重疊的CaM 結(jié)合區(qū)域[29]。在細(xì)胞質(zhì)中，CaMKⅣ是由鈣調(diào)蛋白激酶激酶（CaMKK）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）構(gòu)成的無活性的復(fù)合體[30]。當(dāng)上調(diào)胞內(nèi)鈣離子濃度時(shí)，部分Ca2+/CaM 復(fù)合物招募CaMK Ⅳ，改變其構(gòu)象，使CaMK Ⅳ具備了激酶活性。當(dāng)CaMKK磷酸化Thr200 位點(diǎn)后，CaMK Ⅳ完全激活，繼而Ser12-Ser13 位點(diǎn)自發(fā)磷酸化，稱為“自主激活”[31]。只有自主激活的CaMK Ⅳ才能向核內(nèi)定向移動(dòng)，參與基因轉(zhuǎn)錄。

1.3 CaMK Ⅱ/Ⅳ與神經(jīng)元延遲性損傷

鈣信號的激活是一個(gè)短暫的過程，但CaMK Ⅱ/Ⅳ調(diào)控海馬神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子超載所引發(fā)的持久的生物學(xué)效應(yīng)，卻參與了抑郁性認(rèn)知功能障礙所致的神經(jīng)元延遲性損傷[32-34]。CaMK Ⅱ/CaM K Ⅳ通過對受損神經(jīng)元細(xì)胞Ca2+超載的調(diào)控，繼而改善由自由基、凋亡小體、炎癥小體、自噬小體的激活所致的抑郁性認(rèn)知障礙[35-37]。即便胞內(nèi)Ca2+濃度已經(jīng)降到正常閾值，但在較長一段時(shí)間內(nèi)，CaMK Ⅱ/Ⅳ的活性仍可保持在較高水平[38]。這使得CaMK激酶可不依賴于Ca2+而其對底物催化及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用[39]。當(dāng)CaMK Ⅱ/Ⅳ繼續(xù)激活下游靶酶及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，可進(jìn)一步致使神經(jīng)元平衡失調(diào)而引起細(xì)胞死亡[40-41]。

由此可見，CaMK Ⅱ/Ⅳ的活化，是共同逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元延遲性損傷的重要原因。因此，調(diào)節(jié)CaMK Ⅱ/Ⅳ的活性能改善抑郁性認(rèn)知障礙。

2 CaMK Ⅱ/Ⅳ與突觸可塑性

有學(xué)者提出，抑郁性認(rèn)知障礙是由基因和環(huán)境因素共同所致的，而其潛在的原因可能是神經(jīng)可塑性，主要為突觸可塑性[42]——記憶形成和認(rèn)知構(gòu)成的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。突出可塑性又分為結(jié)構(gòu)可塑性和傳遞功能可塑性，其中傳遞功能可塑性又分為長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）與長時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）[43]。LTP 強(qiáng)化記憶的形成，LTD 篩選、明確與檢驗(yàn)記憶的內(nèi)容。鈣離子內(nèi)流是激發(fā)突觸可塑性的重要環(huán)節(jié)之一，其自身或觸發(fā)CaM 與細(xì)胞中CaMK Ⅱ/Ⅳ結(jié)合，此過程可稱為觸發(fā)LTP和LTD的“分子開關(guān)”[44-45]。

2.1 CaMK Ⅱ與LTP

CaMK Ⅱ的“開關(guān)”樣特征參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸功能，是激活海馬突觸學(xué)習(xí)和記憶機(jī)制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[46-48]。研究發(fā)現(xiàn)，在海馬腦CA1 區(qū)，CaMK Ⅱ自身磷酸化對于海馬LTP 的形成不可或缺[49]。Silva 等[50]觀察到，特異性缺失CaMK Ⅱ的小鼠海馬區(qū)的LTP損害，為CaMK Ⅱ介導(dǎo)LTP的形成提供了最早且最直接的證據(jù)。另有研究提示，在海馬CA1 區(qū)中，CaMK Ⅱ無論是對LTP 的誘導(dǎo)還是維持突觸前和突觸后機(jī)制的聯(lián)合作用中均發(fā)揮重要作用[51]。突觸前，突觸素Ⅰ被激活后的CaMK Ⅱ磷酸化，可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；突觸后，激活的CaMKⅡ能夠使α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azole-propionic acid receptor,AMPAR）磷酸化，從而提高突觸后膜上AMPAR 的活性及數(shù)量，增強(qiáng)突觸后反應(yīng)，最終形成LTP[52]。當(dāng)LTP 缺失時(shí)，常會引起空間記憶能力缺損，及正常空間學(xué)習(xí)障礙。研究發(fā)現(xiàn)，CaMK Ⅱ自身磷酸化在誘導(dǎo)LTP 形成后，可降低大腦受到刺激后產(chǎn)生的恐嚇記憶，而條件性記憶形成仍然維持在較高水平；當(dāng)應(yīng)用CaMK Ⅱ抑制劑時(shí)，恐嚇記憶生成，且無法誘導(dǎo)LTP[53-54]。定點(diǎn)突變研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的αCaMKⅡT286A 被敲除后其CaMK Ⅱ?qū)o法發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而阻斷了CA1 區(qū)誘導(dǎo)LTP 的形成，使得動(dòng)物無法正常完成Morris 水迷宮學(xué)習(xí)，進(jìn)一步證實(shí)了該理論[55]。在Andrew 的研究中發(fā)現(xiàn)[56]，當(dāng)CaMK Ⅱ的自發(fā)活性被抑制后，雖然可以顯著降低LTP的誘導(dǎo)和記憶的獲取，但并不影響LTP 的維持和記憶的儲存。由此可見，對于誘導(dǎo)LTP 的維持，CaMK Ⅱ的自發(fā)活性是必需的，而對于LTP 的維持卻是非必需的。這一結(jié)論體現(xiàn)了CaMK Ⅱ在記憶獲取中的重要地位[57]。

2.2 CaMK Ⅱ與LTD

LTD 是海馬腦區(qū)依賴性突觸傳遞的抑制現(xiàn)象，與LTP 共同作用實(shí)現(xiàn)了傳遞功能可塑性[58]。近年研究發(fā)現(xiàn)，敲除CaMK Ⅱ或抑制CaMK Ⅱ的自發(fā)活性，均能阻礙LTD 的形成[59]。CaMK Ⅱ磷酸化AMPAR 上的GluA1-Ser567 位點(diǎn)，降低了AMPAR 在突觸后膜上的表達(dá)，最終增強(qiáng)LTD效應(yīng)[60]。

綜上，CaMKⅡ可以通過兩種不同的獨(dú)立機(jī)制同時(shí)介導(dǎo)LTP和LTD[61]。正常條件下，CaMK Ⅱ介導(dǎo)的突觸積累需要LTP 與GluN2B 結(jié)合[62-63]，而Ca2+依賴性激酶和磷酸酶的協(xié)同作用又是LTD 所必需的[64-65]。由此可見，CaMK Ⅱ能夠通過同時(shí)介導(dǎo)兩種相反模式的突觸可塑性。

2.3 CaMK Ⅳ與LTP

在LTP的激活過程中，CaMK Ⅳ起著重要作用[66]。作為一種突觸可塑性所必需的信號分子，CaMK Ⅳ參與了不同形式的記憶，如空間記憶、恐懼記憶和某些特定的運(yùn)動(dòng)記憶存儲等高級腦功能[67-70]。CaMK Ⅳ改變突觸結(jié)構(gòu)是LTP 的基礎(chǔ)，CaMK Ⅳ過表達(dá)可以增強(qiáng)LTP[71]。在小鼠追蹤恐懼記憶的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，在CaMK IV 過表達(dá)的小鼠前扣帶回皮質(zhì)（ACC）中觀察到LTP的顯著增強(qiáng)，表明CaMK IV 可以通過增強(qiáng)ACC中的突觸作用，進(jìn)而改善恐懼記憶和遺傳缺陷等[72]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CaMK Ⅳ基因敲除的小鼠LTP 在早期階段被阻斷，而CaMK Ⅳ急性表達(dá)增強(qiáng)了海馬腦片中的LTP[73]。

2.4 CaMK Ⅳ與LTD

CaMK Ⅳ是LTD 中非常重要的調(diào)節(jié)劑[74]。長時(shí)程記憶（long-term memory，LTM）則需要轉(zhuǎn)錄因子，如CREB 的激活，而CaMK Ⅳ能單獨(dú)使CREB 的Ser-133發(fā)生磷酸化和去磷酸化的活性依賴[75-76]，使CREB的內(nèi)源性膜除極化，活化激酶活性[77]，從而強(qiáng)化突觸的傳遞強(qiáng)度和數(shù)目[78]。在記憶的形成中，CREB 是重要一環(huán)，LTM的形成需要正性調(diào)節(jié)和負(fù)性調(diào)節(jié)的聯(lián)合[79]。增強(qiáng)LTM 的誘導(dǎo)依賴于CREB 活化子基因的過表達(dá)，抑制LTD 的形成則需要抑制子基因的過表達(dá)。因此CaMKⅣ通過協(xié)調(diào)CREB 活化子和抑制子的相互一致性，形成對LTD的影響。

3 CaMK Ⅱ/Ⅳ與抑郁性認(rèn)知障礙

抑郁癥的臨床表現(xiàn)包括情感癥狀、軀體癥狀及認(rèn)知癥狀等[4]。其中抑郁性認(rèn)知功能障礙貫穿于抑郁癥發(fā)病的整個(gè)過程。主要表現(xiàn)包括注意力不集中、思維遲緩、信息加工能力減退、執(zhí)行功能障礙等[80]。

3.1 CaMK Ⅱ/Ⅳ與抑郁癥

CaMK Ⅱ與抑郁癥密切相關(guān)，起主導(dǎo)作用的是αCaMK Ⅱ和βCaMK Ⅱ兩種亞基[81]。研究表明，抑郁癥患者大腦Brodmann 第9 分區(qū)的αCaMK Ⅱ表達(dá)水平明顯低于正常人群，而在第46分區(qū)則無明顯差異。也有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者Brodmann第10分區(qū)的αCaMK Ⅱ表達(dá)水平明顯高于正常人群[82-83]。研究結(jié)果之間的差異可能由于大腦分區(qū)不同，也可能是抗抑郁藥物的種類及劑量差異導(dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥的發(fā)病過程中外側(cè)韁核中的βCaMK Ⅱ分子的表達(dá)水平具有關(guān)鍵作用[84]，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁癥狀與外側(cè)韁核中的βCaMK Ⅱ含量呈正相關(guān)。通過抗抑郁藥降低βCaMK Ⅱ活性，或通過敲除βCaMK Ⅱ基因可以逆轉(zhuǎn)抑郁癥狀。CaMKⅡ?qū)е乱钟舭Y的機(jī)制可能是它與突觸可塑性、谷氨酸部分受體及CREB 等抑郁癥相關(guān)分子之間存在關(guān)系。

CaMK Ⅳ一方面是神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)可塑性等不同細(xì)胞內(nèi)過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑之一[85]，更是疾病發(fā)展改變的最重要因素之一。研究表明，大鼠的社會壓力降低了海馬體內(nèi)的CaMK Ⅳ水平，導(dǎo)致動(dòng)物的蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)評估結(jié)果反映出抑郁癥狀態(tài)[39]。在不可預(yù)測的慢性輕度手術(shù)和嗅球切除大鼠中可知，抑郁癥狀表型導(dǎo)致CaMK Ⅳ磷酸化表達(dá)降低[86]。藥物、化合物或療法可能通過CaMK Ⅳ通路的調(diào)制來激發(fā)其抗抑郁類活性。在CaMK Ⅳ敲除小鼠中，慢性尼古丁治療通過煙堿乙酰膽堿受體（alfa7-nAChRs）和隨后激活該信號通路來減少抑郁癥狀行為[87]。在不可預(yù)測的慢性應(yīng)激引起的抑郁癥大鼠模型中，電針和慢性氟西汀治療導(dǎo)致CaMK Ⅳ的海馬上調(diào)和抑郁癥狀癥狀的緩解[88]。此外，CaMK Ⅳ通過慢性氟西汀治療參與海馬細(xì)胞增殖[89]。Kong 等[90]證實(shí)了CaMK Ⅳ的表達(dá)與抑郁癥病理生理學(xué)有關(guān)，CaMK Ⅳ的激活可以調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)，可將CaMK Ⅳ視為新型抗抑郁療法的潛在目標(biāo)。

另一方面，CaMK Ⅳ不僅控制空間記憶，還調(diào)控情感記憶[91]。CaMK Ⅳ的遺傳枯竭和轉(zhuǎn)基因激酶抑制都會導(dǎo)致恐懼調(diào)節(jié)的學(xué)習(xí)缺失[92-94]。由此可見，CaMKⅣ是疾病發(fā)展改變的最重要因素之一。

3.2 CaMK Ⅱ/Ⅳ與抑郁性認(rèn)知功能障礙

負(fù)性認(rèn)知是抑郁性認(rèn)知功能障礙的核心癥狀[95]，表現(xiàn)為對既往、現(xiàn)狀和未來懷有消極的認(rèn)知。認(rèn)知功能障礙可出現(xiàn)于抑郁癥發(fā)病前期、急性發(fā)作期及緩解期，其主要包括抑郁性認(rèn)知障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、社會認(rèn)知障礙[96-97]。抑郁性認(rèn)知的進(jìn)展與其情感癥狀的消長并不完全一致，大多數(shù)抑郁癥患者的認(rèn)知功能（神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、社會認(rèn)知障礙）全面受損[98]，表現(xiàn)為執(zhí)行功能力、注意力、記憶力和信息加工速度的損傷[99]。Clark[100]研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥中僅有30%～60%的患者存在著嚴(yán)重的認(rèn)知障礙（即功能失調(diào)性認(rèn)知），在抑郁癥狀減輕（藥物治療）后仍持續(xù)存在功能失調(diào)性認(rèn)知[100]。

CaMK Ⅱ/Ⅳ是控制情緒和記憶功能的基本激酶。其功能障礙是各種神經(jīng)退行性和神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)。此外，CaMK Ⅱ/Ⅳ都介導(dǎo)了許多藥物在分子水平上的治療效果。CaMK Ⅱ/Ⅳ廣泛參與蛋白、基因表達(dá)，神經(jīng)遞質(zhì)合成和/或釋放以及海馬學(xué)習(xí)、記憶功能等細(xì)胞生理過程。在Wang等[101]的實(shí)驗(yàn)中證明亞閾值抽搐劑放電模型大鼠的認(rèn)知功能障礙可能是由CaMK Ⅱ低表達(dá)和LTP 形成抑制等造成的。在Chen 等在胃腸道對永久性腦中動(dòng)脈阻塞引起的血管性癡呆癥大鼠認(rèn)知功能障礙預(yù)防和治療的影響中發(fā)現(xiàn)，胃腸道通過抑制Ca2+/CaMK Ⅱ信號通路來改善血管性癡呆癥大鼠認(rèn)知障礙，從而減輕自噬通量功能障礙。CaMK Ⅳ的活性對細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的活性依賴性變化很敏感。當(dāng)神經(jīng)元受到刺激后，激活CaMK Ⅳ，觸發(fā)突觸修飾和轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，兩者都與調(diào)節(jié)認(rèn)知和情感行為有關(guān)。在Feng 等的研究中證明，奈非拉西坦是一種認(rèn)知增強(qiáng)劑，可改善抑郁行認(rèn)知障礙與嗅球切除術(shù)小鼠恢復(fù)CaMK II 與CaMK Ⅳ自磷酸化有關(guān)，可通過CREB 磷酸化來抵消OBX 小鼠的抑郁性認(rèn)知障礙，增加嗅球切除術(shù)小鼠的杏仁核、前額葉皮層和海馬CA1 區(qū)域的CaMK II 自磷酸化[86]，提高突觸重塑機(jī)率。在稀土元素可能會損害兒童的認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，接觸氯化鑭會損害大鼠的記憶，這種損害可能是海馬p-CaMK Ⅳ等的表達(dá)水平較低以及突觸超微結(jié)構(gòu)的變化[102]。此外，神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默癥）常常伴隨抑郁性認(rèn)知障礙，突觸的改變是抑郁性認(rèn)知功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[103]。CaM 依賴性激酶（CaMKs：CaMK I、CaMK Ⅱ、CaMKIV、CaMK K）在認(rèn)知中具有關(guān)鍵功能，因?yàn)樗鼈冊谏窠?jīng)元回路、神經(jīng)元傳輸和突觸可塑性發(fā)展中的有重要作用[104]。Yabuki 等[105]使用美曼汀和多培西爾一起治療嗅球莖切除的小鼠，提高CaMK Ⅱ的自磷酸化可以顯著改善社交互動(dòng)和類似抑郁癥狀的行為，并略微改善認(rèn)知表現(xiàn)。CaMK II 和PKC 通過認(rèn)知增強(qiáng)劑ST101/ZSET1446 改善認(rèn)知缺陷，并通過OBX 小鼠的海馬神經(jīng)發(fā)生改善抑郁性認(rèn)知障礙[106]。

4 總結(jié)與展望

Kandel[107]將“記憶過程”描述為“基因與突觸間的對話”。研究顯示，突觸可塑性是大多數(shù)抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙改善的關(guān)鍵。Giovanni A 等[108]研究認(rèn)為抑郁性認(rèn)知障礙的改善能減少抑郁癥的復(fù)發(fā)率。抑郁性認(rèn)知障礙患者在發(fā)病前就存在著特征性的認(rèn)知模式，這一負(fù)性認(rèn)知模式在促使病人發(fā)病及影響病人臨床癥狀起伏過程中起著一定的作用，同時(shí)病人臨床癥狀的變化也反過來影響病人的認(rèn)知。CaMK Ⅱ/Ⅳ在海馬區(qū)中的重要作用往往體現(xiàn)在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶上。由于不同腦區(qū)的生理病理的差異性，其表達(dá)水平、分子結(jié)構(gòu)以及機(jī)制功能也不盡相同。調(diào)節(jié)CaMK Ⅱ/CaMK Ⅳ的磷酸化/去磷酸化，可改善突觸重塑，降低抑郁性認(rèn)知障礙。因此，揭示CaMK Ⅱ/Ⅳ在調(diào)節(jié)突觸功能以及大腦功能及分子機(jī)制，是探究抑郁性認(rèn)知障礙的核心焦點(diǎn)。