選擇性FGFR抑制劑厄達替尼臨床應用研究進展

王 炎，李 妍

（1.甘肅省人民醫院西院區，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市第二人民醫院，甘肅 蘭州 730000）

尿路上皮癌是指從腎臟出口到下尿道的上皮性結構癌變，是一種侵襲性癌癥，預后差，死亡率高，對目前的標準治療方案應答率較低。膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌等都屬于尿路上皮癌。目前發現膀胱惡性腫瘤中的絕大多數為尿路上皮癌。2018年根據世界衛生組織國際癌癥研究機構對全球185個國家、36種主要癌癥進行調研和評估，預測了全球癌癥流行病學發展趨勢，并且指出膀胱癌的發病率已成為全球第十位癌癥，其發病率約占所有尿路上皮癌的90%～95%［1］。膀胱癌患者中有25%存在轉移性疾病或者最終將發展為轉移性疾病。在確診時，有4%受膀胱性尿路上皮癌影響的患者有轉移性疾病。當患有肌肉浸潤性膀胱癌的患者接受根治性膀胱切除術后，大約有一半的患者表現出術后的復發，局部復發占總復發的10%～30%，遠處轉移占大多數。目前以鉑為基礎的全身化療是尿路上皮癌的標準治療選擇，5年總存活率為13%～15%［2］。

美國FDA在2016年5月后批準了5種抗程序性細胞死亡的抗體-1/配體-1（PD-1/PD-L1），用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者。值得注意的是，根據Keynote-045研究的結果，只有Pembrolizumab獲得了FDA的完全批準，這是一項隨機的3期試驗，顯示與研究者選擇的化療相比，Pembrolizumab改善了總體存活率、客觀應答率和生活質量參數［3］。其中三種PD-1/PD-L1檢查點抑制劑（Atezolizumab，Nivolumab和Pembrolizumab）已經在這種情況下獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準。阿替唑單抗和培溴利珠單抗也被FDA和EMA加速批準，用于腫瘤表達PD-L1的順鉑不合格患者的一線治療［4］。盡管取得了這些重大的治療進展，但有一部分患者在化療失敗后產生的持久反應令人印象深刻，對大多數患者來說，晚期尿路上皮癌的治療仍然是一個未得到滿足的醫療需求。PD-1/PDL1阻斷的反應只在一小部分患者中觀察到，在整個臨床試驗中有15%～20%，預測性生物標記物仍然需要驗證，以幫助臨床醫生做出臨床決策。在一些研究中已經將膀胱癌分為不同的分子亞型，表明膀胱癌的治療反應與分子改變之間存在關聯，包括PD-L1狀態、FG?FR改變和DNA損傷反應基因改變。其中管腔乳頭亞型的PD-L1表達較低，對免疫檢查點抑制劑的反應較差。該亞型有FGFR3變異率，特別是FGFR3突變和FGFR2/3融合。因此，抑制FGFR似乎是治療這一亞型尿路上皮癌的選擇。

1 FG FR抑制劑及其應用

FGFRs基因的突變或者擴增會導致FGF/FGFR信號通路表達，使得細胞獲得過度增殖、逃避凋亡、易遷移等致癌特性。在體內外的基因敲除和藥物抑制FG?FRs實驗模型中，證實了FGFRs可以作為腫瘤治療的標靶。FGFRs主要分為：FGFR1～4，各型均具有RTKs的一般結構特點，即可以和配體相結合的胞外區、跨膜區和受體磷酸化的胞內區。當配體與受體特異性結合后，就會誘導FGFR自身磷酸化和二聚體化，使得其結構域改變被激活。活化后的FGFR在接近胞內的激酶后相互磷酸化，激活下游相關信號通路，從而抑制細胞凋亡。現已發現FGF/FGFR信號通路的改變參與了包括胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌和尿路上皮癌等癌癥的發生、發展。FGFR通路的異常激活已在廣泛的實體腫瘤中被描述?？上驳氖?，FGFR突變和基因融合在不同腫瘤類型的病例中出現的比例不到10%，但也有一些例外，如尿路上皮癌，在那里它們的出現頻率更高。

尿路上皮癌是與FGFR信號通路關系最密切的腫瘤類型之一［5］。FGFR信號通路在細胞的增殖、存活、遷移、分化和血管生成等生理過程中起關鍵作用，并參與胚胎發生、嬰兒期生長、組織修復和代謝穩態。FG?FR突變可以在高達70%的低度非肌肉浸潤性膀胱癌中發現。然而，FGFR基因改變在肌肉浸潤性膀胱癌或轉移性疾病中較少發生，因為它們只出現在20%的病例中。最近的研究結果有力地支持了FGFR抑制在上尿路癌（UTUC）中的作用。UTUC的全外顯子測序和RNA測序的綜合分析表明，大多數UTUC的特征是腔-乳頭狀亞型（62.5%），其特征是高表達FGFR3［5］。此外，2463例UTUC和膀胱UC的綜合基因組圖譜顯示，UTUC的FGFR3基因變異率高于膀胱型UC（26%比19%，P<0.05）［6］。FGFR激酶抑制劑可分為FGFR1/2/3抑制劑、FGFR4抑制劑或多酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。后者具有抗多種蛋白酪氨酸激酶的活性，如血管內皮生長因子（VEGFR）、血小板衍生生長因子（PDGFR）和c-Kit。靶向多個激酶可能會引起額外的副作用，可能導致劑量減少或中斷，從而阻止達到抑制FGFR所需的劑量。幾種針對FGFR途徑的藥物目前正在進行臨床試驗，以治療不同類型的腫瘤。

2 厄達替尼作用機理與應用

厄達替尼是選擇性泛成纖維細胞生長因子受體（FGFR）-酪氨酸激酶抑制劑，可抑制不同亞型FGFR-酪氨酸激酶活性。FGFR1～4具有共同的結構域，在正常組織中普遍表達并參與多種生物學和生理過程。在癌細胞中，FGFs信號的異常激活參與了腫瘤的包括抗凋亡、血管生成和侵襲等在內的多個方面。通過與FG?FR的結合，厄達替尼可以抑制FGFR的磷酸化水平和信號傳導，從而降低FGFR遺傳改變的細胞活力，并且在表達FGFR的細胞系和來自腫瘤類型的異種移植模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性。厄達替尼對表達FGFR的BaF3細胞的作用至少是表達其他具有高親和力激酶的10倍，突出了厄達替尼對FGFRs的功能選擇性，而對包括VEGFR2在內的其他激酶的靶外活性有限。

體外實驗顯示厄達替尼對FGFR1～4有較強的抑制作用（IC50分別為1.2、2.5、3和5.7 nM），但對血管內皮生長因子受體（VEGFR）2激酶的抑制作用較弱（IC50為36.8 nM）。在第一階段試驗（NCT01703481）中，每天4 mg的劑量首次發現高磷血癥，而每天服用9 mg的患者磷酸鹽達到峰值。鈣水平沒有明顯變化。維生素D、甲狀旁腺激素（PTH）和可溶性FGF2/3水平未見劑量依賴性變化。每天服用厄達替尼2 mg時，維生素D含量增加，當劑量超過4 mg時，甲狀旁腺素下降，較高劑量的厄達替尼可能會產生平臺效應。厄達替尼口服生物利用度高，口服吸收快。它的半衰期約為50～60 h。高脂肪或高熱量食物給藥的藥代動力學沒有明顯變化。在每天0.5～12 mg（連續每日給藥計劃，21 d為周期）或每天10或12 mg（7天開/7天停藥，28 d為周期）的受試劑量范圍內，厄達替尼的血漿PK呈線性且與時間無關。口服單劑或厄達替尼后，大部分從糞便（69%）和尿液（19%）中排出。厄達替尼在嚴重腎功能或肝功能衰竭時的藥代動力學尚不清楚。最初推薦的第2期劑量（RP2D）為每天9 mg，連續服用。據報道，間歇性計劃可以改善副作用，特別是高磷血癥，以及總體耐受性。因此，10 mg每日劑量和7天開/7天停藥時間表被認為是最終的RP2D；然而，基于對磷酸鹽水平的藥代動力學和藥效學建模的中期分析數據，作為臨床療效的替代品，2016年8月修改了方案，在28 d的周期中將厄達替尼的劑量增加到每天8 mg，將研究改為單臂試驗。

厄達替尼適用于FGFR3或FGFR2基因較易突變伴有局部進展或轉移性的成人尿路上皮癌，并且既往接受了一線含鉑化療治療，包括在12個月內用新輔助或輔助含鉑化療藥。此適應證是根據Ⅱ期臨床試驗對腫瘤應答率而獲得加速批準。驗證性試驗中臨床獲益的驗證和闡述可能會決定能否持續批準此適應證。

高磷血癥、皮膚和指甲改變以及眼部疾病是FGFR抑制劑典型的不良反應。FGFR抑制對腎FGF2～3/Klotho信號的影響是導致高磷血癥和高維生素D的原因［7］。6周時觀察到較高的磷酸鹽水平，并在第5周期恢復正常。高磷血癥與其他代謝改變、骨骼事件或腎功能障礙無關，在第1階段研究中似乎是一個藥效學生物標志物［7］。這些發現導致在第二階段研究和隨后的藥物標簽中，如果在治療第14 d時血清磷酸鹽≥仍未達到5.5 mg/dL的目標，厄達替尼的血藥濃度應提高到每天9 mg［8］。據報道，在第一階段和第二階段研究中，近一半的患者出現了皮膚變化，最常見的是皮膚干燥和手足綜合征。共有33%的第一階段研究患者和52%的第二階段研究患者報告了指甲變化，如指甲營養不良。這些皮膚病不良事件背后的病理生理學機制可能是角質形成細胞中FGFR信號的抑制，導致緊密連接基因表達下調，表皮屏障功能改變，以及皮膚炎癥，正如FGFR1和/或FGFR2缺陷小鼠所報道的那樣［9］。

接受厄達替尼治療的患者都或多或少的報告了一些毒性反應，其中包括50%的與治療相關的3級或更高的不良反應。其中，68%的患者因不良反應需要中斷劑量，53%需要減少劑量。有一份死亡報告與急性腦炎有關。需要監測磷酸鹽水平，必要時可指導厄達替尼的劑量調整。嚴重的眼部毒性風險是厄達替尼永久停藥的最常見原因。FDA要求患者定期進行眼科檢查，建議在接受治療的前四個月每月一次，之后一個季度檢查一次，如果出現任何有關視覺癥狀的情況。

厄達替尼的批準標志著尿路上皮癌的治療向前邁出了重要的一步，并為轉移性尿路上皮癌患者首次獲得量身定制的靶向治療開辟了道路。在預先指定的FGFR改變的預處理患者中，厄達替尼的客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為40%，顯示出比抗PD（L）-1抑制劑更高的ORR，必須注意的是，像厄達替尼這樣的靶向藥物可能無法實現典型的單藥或聯合免疫療法（具有典型的長期平臺期）的DOR曲線。厄達替尼的優勢在于可用于患者選擇的強大生物標志物［10］。

3 臨床應用評價

以順鉑為基礎的聯合化療是現在針對晚期或轉移性膀胱癌的一線治療方案，其中有一部分患者無法耐受化療帶來的毒副反應，從而更換治療方案甚至停藥?；颊咴诮涍^靶向治療后所表現出的療效明確，并且耐受性良好，在惡性腫瘤的治療中展現了令人滿意的效果，也成為膀胱癌領域的研究熱點。厄達替尼的出現為FGFR基因改變的轉移性膀胱癌患者提供了個體化治療，也為這類患者帶來了希望。目前，針對厄達替尼的多中心、隨機臨床研究正在進行中，長期的療效和安全性還有待今后臨床實踐進一步考察和評價。厄達替尼治療尿路上皮癌的完全批準取決于一項確認性試驗的結果。它為晚期尿路上皮癌的系統療法提供了一種新型的藥物。更重要的是，它為尿路上皮癌的精準醫學管理開辟了新的途徑，使遺傳生物標記物驅動治療成為晚期尿路上皮癌合理藥物開發的新標準，最終目標是對這些患者的生存產生有意義的影響。