新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療胸中上段食管癌患者的臨床應(yīng)用效果

林涌，張文山，許輝明

福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院胸心外科，福建漳州 363000

食管癌是消化道腫瘤中最常見(jiàn)的疾病之一，早期癥狀不明顯，隨著病情的發(fā)展，可能會(huì)導(dǎo)致吞咽困難、營(yíng)養(yǎng)不良等，嚴(yán)重影響患者的健康和安全。手術(shù)切除和放射治療是食管癌的主要局部治療手段。由于上縱隔的解剖空間狹小，胸中上段食管癌的手術(shù)難度較大，并且胸中上段食管癌的解剖位置非常靠近脊髓，身體的輪廓曲線變化很大，在保護(hù)脊髓和肺的同時(shí)對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行充分的放射治療也是上胸段食管癌治療的難點(diǎn)[1-2]。在中晚期患者中采用單純手術(shù)治療效果比較局限，具有較高的復(fù)發(fā)率，需要配合放化療治療。近些年，荷蘭CROSS研究結(jié)果的發(fā)布，新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療食管癌療效顯著，術(shù)前輔助放化療不會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高了根治性切除率，最大限度地清除病灶，優(yōu)化腫瘤控制效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3-4]。因此，本文回顧性選取2015年1月—2018年10月治療的70例胸中上段食管癌患者為研究對(duì)象，探討新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療胸中上段食管癌患者的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇本院治療的70例胸中上段食管癌患者作為研究對(duì)象，且研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。依據(jù)治療方式不同分成對(duì)照組（n=35）和觀察組（n=35）。對(duì)照組中男18例，女17例；年齡42～75歲，平均（62.43±4.55）歲；臨床分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期19例；胸中段19例，胸上段16例。觀察組中男19例，女16例；年齡43～72歲，平均（61.82±4.42）歲；臨床分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例；胸中段18例，胸上段17例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為胸中上段食管癌，且均為鱗癌；②患者均在胸腔鏡下完成手術(shù)，無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)胸；③患者及其家屬均對(duì)本研究?jī)?nèi)容了解，并同意參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①計(jì)生存期在3個(gè)月以?xún)?nèi)者；②合并食管穿孔患者，伴有多發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及入院相關(guān)資料不全者；③對(duì)放化療不耐受者。

1.3 方法

對(duì)照組予以微創(chuàng)食管癌根治術(shù)治療。雙腔氣管插管，氣靜復(fù)合麻醉，左側(cè)臥位，分別取右側(cè)腋后線第8肋間、腋中線第6肋間、腋后線稍后第5肋間及腋前線稍前第5肋間小切口，進(jìn)胸后胸腔鏡探查。打開(kāi)食管床上縱隔胸膜，清除上縱隔淋巴結(jié)及結(jié)締組織，用腔內(nèi)直線切割縫合器直接切開(kāi)、縫合奇靜脈弓，超聲刀上下游離全胸段食管并清掃腫大淋巴結(jié)。關(guān)胸后更換體位為仰臥位，頸部后仰，重新消毒鋪巾。頸部操作：于左胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)做4.0 cm斜切口，游離頸部食管并離斷。腹部操作：于臍下做1.0 cm切口，先建立人工氣腹，腹腔壓力為12 mmHg，再置入30°腹腔鏡，在右側(cè)肋弓下及臍水平偏上與右鎖骨中線交叉處做0.5 cm及1.0 cm切口，在左腋前線肋弓下做0.5 cm切口以及正中線劍突下0.5 cm切口，置入抓鉗、超聲刀、夾鉗等。游離胃體后在上腹部做正中小切口3 cm，將食管遠(yuǎn)端與胃從切口處拉出，自胃底用直線型切割閉合器向幽門(mén)方向進(jìn)行裁剪，將胃制成直徑3～5 cm的管狀。經(jīng)食管床，或者經(jīng)胸骨后徑路將管狀胃拉至頸部，進(jìn)行食管和胃端側(cè)吻合，將胃管送至胃腔內(nèi)，營(yíng)養(yǎng)管置入十二指腸內(nèi)。吻合良好并仔細(xì)檢查無(wú)明顯出血狀況后放置引流管，關(guān)閉各切口。

觀察組術(shù)前施以新輔助同步放化療后行食管癌根治術(shù)治療。選擇調(diào)強(qiáng)適形放療，劑量40 Gy，放療20次完成，2 Gy/次。化療選取紫杉醇（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093882，規(guī)格：30 mg）150 mg/m2D1或白蛋白結(jié)合型紫杉醇（國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg）400 mg D1，聯(lián)合奈達(dá)鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20 050563；規(guī)格：10 mg）120 mg/m2D2，放療第1天和第21天同時(shí)進(jìn)行2個(gè)周期的化療，放療結(jié)束后6～8周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)方法同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物水平。對(duì)兩組患者治療前、治療后2周細(xì)胞角蛋白19片段的變化進(jìn)行記錄，對(duì)數(shù)值進(jìn)行比較，數(shù)值降低幅度越大，治療效果越明顯。②治療效果。對(duì)患者治療后3年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的例數(shù)，以及1、3年的生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。③細(xì)胞免疫指標(biāo)水平。對(duì)兩組患者治療后的T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+，CD8+，CD3+）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer, NK）水平進(jìn)行檢驗(yàn)，抽取空腹外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測(cè)定CD4+，CD8+，CD3+及NK水平。④記錄觀察組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（頭暈頭痛、皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒素反應(yīng)、疲勞乏力、白細(xì)胞減低）情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者細(xì)胞角蛋白19片段比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后2周，觀察組細(xì)胞角蛋白19片斷水平（6.56±1.67）ng/mL低于對(duì)照組的（10.52±1.61）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者細(xì)胞角蛋白19片段水平比較 [(±s)，ng/mL]Table 1 Comparison of cytokeratin 19 fragrments levels between the two groups of patients [(±s)，ng/mL]

表1 兩組患者細(xì)胞角蛋白19片段水平比較 [(±s)，ng/mL]Table 1 Comparison of cytokeratin 19 fragrments levels between the two groups of patients [(±s)，ng/mL]

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2.2 兩組患者治療效果比較

觀察組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.57%及復(fù)發(fā)率14.29%均低于對(duì)照組的28.57%和51.43%；觀察組治療后1年及3年生存率為88.57%、68.57%均高于對(duì)照組的68.57%和42.86%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療效果比較 [n(%)]Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups of patients [n(%)]

2.3 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較

治療后，觀察組CD4+水平（41.13±3.48）μl、CD3+水平（80.19±15.07）μl、NK水平（29.67±5.89）μl高于對(duì)照組，CD8+水平（23.01±3.07）μl低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較 [(±s)，μl]Table 3 Comparison of cellular immune index levels between the two groups of patients [(±s)，μl]

表3 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較 [(±s)，μl]Table 3 Comparison of cellular immune index levels between the two groups of patients [(±s)，μl]

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2.4 觀察組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況

觀察組治療期間出現(xiàn)頭暈頭痛8.57%（3/35）、皮膚反應(yīng)5.71%（2/35）、胃腸道反應(yīng)11.43%（4/35）、肝腎毒素反應(yīng)8.57%（3/35）以及疲勞乏力5.71%（2/35），白細(xì)胞減低11.43%（4/35）。其不良反應(yīng)情況較少且輕微，安全性高。

3 討論

食管癌是我國(guó)較常見(jiàn)的消化道腫瘤之一。其發(fā)病因素復(fù)雜，在地域、職業(yè)、飲食等因素上存在明顯差異[5]。早期癥狀很少且不易察覺(jué)，隨著疾病進(jìn)展到了中晚期，患者將出明顯的吞咽困難，進(jìn)而營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦，嚴(yán)重影響患者的健康和生命安全。在臨床實(shí)踐中，根據(jù)患者腫瘤的部位、分期和自身情況，可選擇手術(shù)治療、放療、化療等治療手段。

胸中上段食管癌的手術(shù)切除因空間狹小操作相對(duì)比較困難，如果腫瘤無(wú)其他廣泛性的轉(zhuǎn)移，且患者的身體狀況允許，臨床可以考慮進(jìn)行根治性手術(shù)治療。但由于大多數(shù)食管癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期，外科手術(shù)治療效果存在一定的局限性[6-7]。術(shù)前新輔助放化療可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有顯著的病理降期作用，提高根治性切除率，最大限度地清除病灶，優(yōu)化腫瘤控制效果[8-9]。本研究中，治療后2周觀察組細(xì)胞角蛋白19片斷水平（6.56±1.67）ng/mL低于對(duì)照組的（10.52±1.61）ng/mL（P＜0.05），說(shuō)明新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療能有效降低腫瘤標(biāo)記物水平，促進(jìn)恢復(fù)。紫杉醇是從紫杉類(lèi)植物中提取的一種新型抗微管藥物，具有良好的抗腫瘤作用，被大多數(shù)研究人員定義為最有效的天然抗癌藥物，它能促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，抑制微管解聚，使微管束排列異常，破壞紡錘體功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[10-11]。奈達(dá)鉑是新一代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，作用機(jī)制同順鉑，且沒(méi)有順鉑那樣強(qiáng)烈的胃腸道不良反應(yīng)以及高腎毒性[12]。腫瘤標(biāo)記物通常存在于血清、細(xì)胞、尿液、體液或組織中，是腫瘤與宿主組織相互作用產(chǎn)生的活性物質(zhì)，一定程度上能提示腫瘤的生長(zhǎng)和存在。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)腫瘤的預(yù)防和早期診斷具有重要作用，可以為腫瘤的鑒別、分類(lèi)和治療提供依據(jù)[13]。放射治療通過(guò)放射手段破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到更好的治療效果。術(shù)前新輔助放化療可以提高療效，因?yàn)榉暖熉?lián)合化療后腫瘤細(xì)胞的敏感性可能會(huì)顯著增強(qiáng)，因此，腫瘤細(xì)胞的自身細(xì)胞活力顯著降低，病變的進(jìn)展或形成受到抑制，最終有助于患者手術(shù)治療效果更加明顯[14-15]。

本研究中，觀察組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.57%及復(fù)發(fā)率14.29%均低于對(duì)照組的28.57%和51.43%（P＜0.05）；觀察組治療后1年及3年生存率為88.57%、68.57%均高于對(duì)照組的68.57%和42.86%（P＜0.05），說(shuō)明新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療胸中上段食管癌能有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，提高生存率，提高治療效果。食管癌根治術(shù)能徹底切除腫瘤，清除淋巴結(jié)，提高患者生存率，減少?gòu)?fù)發(fā)的可能性。術(shù)前輔助放化療有利于抑制腫瘤進(jìn)展，能殺滅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，從而降低腫瘤分期，可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，病理降期效果突出，提高根治性切除率，最大程度根除病灶，優(yōu)化腫瘤控制效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[16]。

本研究中，治療后，觀察組CD4+水平（41.13±3.48）μl、CD3+水平（80.19±15.07）μl、NK水平（29.67±5.89）μl高于對(duì)照組，CD8+水平（23.01±3.07）μl低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)能有效改善患者的免疫功能，促進(jìn)患者機(jī)體功能的恢復(fù)。其可能的機(jī)制在于術(shù)前新輔助同步放化療可以抑制腫瘤細(xì)胞的活性，從而減少對(duì)機(jī)體功能的損害，促進(jìn)免疫修復(fù)。經(jīng)過(guò)放化療的初步治療，手術(shù)切除治療可進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，徹底清除腫瘤病灶，對(duì)控制腫瘤生長(zhǎng)、緩解臨床癥狀、控制食管癌并發(fā)癥具有積極意義[17]。奈達(dá)鉑與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于手術(shù)治療前可大大提高療效，但該試劑應(yīng)在有豐富腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，且有足夠的策略支持可能的并發(fā)癥處理。

觀察組治療期間出現(xiàn)頭暈頭痛8.57%（3/35）、皮膚反應(yīng)5.71%（2/35）、胃腸道反應(yīng)11.43%（4/35）、肝腎毒素反應(yīng)8.57%（3/35）、疲勞乏力5.71%（2/35）以及白細(xì)胞減低11.43%（4/35），提示術(shù)前同步放化療干預(yù)相對(duì)安全，產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少且程度可控。與患者調(diào)強(qiáng)適形放療（靶劑量專(zhuān)一，適形性高，可保護(hù)敏感器官）和紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)化療的安全性密切相關(guān)。在丁國(guó)強(qiáng)等[18]的研究中，術(shù)前采用新輔助放化療治療晚期食管鱗癌期間，出現(xiàn)頭昏頭痛患者占比7.5%，出現(xiàn)皮膚反應(yīng)患者占比5.0%，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)患者占比12.5%，出現(xiàn)肝腎毒素反應(yīng)患者占比7.5%，出現(xiàn)疲勞乏力患者占比5.0%，與本次研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，新輔助同步放化療與食管癌根治術(shù)治療胸中上段食管癌療效顯著，有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫細(xì)胞水平，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，且術(shù)前新輔助同步放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，值得推廣應(yīng)用。