潮汕地區(qū)鉑類抗腫瘤藥物不良反應報告分析

張浴玲,黃曉婷,陳晨,方翎

(1.汕頭大學醫(yī)學院藥學系臨床藥學研究所，廣東 汕頭 515041;2.汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院靜脈用藥調配中心，廣東 汕頭 515041)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥物不良反應定義為正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關的反應[1]。抗腫瘤藥物作為癌癥治療的主要手段，由于其藥物性質的特殊性，且為應對當今世界范圍內大幅度增加的癌癥發(fā)病率，許多抗腫瘤藥物都是通過快速審批程序批準的[2]，因此不良反應發(fā)生率較高且較嚴重。鉑類抗腫瘤藥物作為使用歷史較長的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，其較高的效價比讓患者和醫(yī)生所青睞，目前在化療或聯(lián)合化療的治療中，70%～80%的方案均需使用鉑類藥物[3-4]，但較嚴重的不良反應卻是其臨床應用和發(fā)展的阻礙[5]。本研究立足于潮汕地區(qū)最大的腫瘤專科醫(yī)院，汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡稱本院)，采集2009至2020年上報至廣東省藥品不良反應管理平臺(GDADR)的不良反應事件，調查鉑類抗腫瘤藥物(第一代：順鉑；第二代：卡鉑、奈達鉑；第三代：奧沙利鉑)過去12年的相關不良反應分布情況，為鉑類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 通過采集2009—2020年本院上報至廣東省不良反應管理平臺上的不良反應事件，分析所有藥品相關不良反應的分布情況，并統(tǒng)計其中鉑類藥物(包括順鉑、卡鉑、奈達鉑及奧沙利鉑)相關不良反應的發(fā)生例數(shù)、主要表現(xiàn)及疾病分布情況。

1.2 不良反應評價及標準 按照常見不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)將不良反應分為0～4 級，1～2級認為是一般的不良反應，3～4級認為是嚴重的不良反應，說明書未列出的認為是新的不良反應。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 不良反應總體發(fā)生情況 2009—2020年本院上報的不良反應共計1 944例，其中以抗腫瘤藥物引起的不良反應最多，共974例，占比50.10%(見表1)，本院使用的9類抗腫瘤藥物中，以鉑類藥物上報的不良反應最多(399例)，占比40.96%。另外，1 944例不良反應中，懷疑聯(lián)合用藥的有30例，聯(lián)合用藥主要是指多種不同類型的抗腫瘤藥聯(lián)合使用，尚無法認定是其中哪一種藥物引起的不良反應。

表1 2009—2020年藥物不良反應分布情況(例數(shù)，%)

2.2 鉑類藥物相關不良反應的分布情況 在鉑類藥物相關的不良反應中，以50～70歲患者居多(270例，占比67.67%)，發(fā)生的嚴重不良反應共計65例，其中以50～70歲患者居多(46例，占比70.77%)。男性發(fā)生不良反應的例數(shù)略高于女性(219例vs.180例，見表2)。

表2 鉑類藥物不良反應患者年齡性別分布(例數(shù)，%)

399例鉑類藥物相關的不良反應中，以奧沙利鉑的例數(shù)最多(159例，占比39.85%)，對應的年均用藥頻度位居第三(見表3)。

表3 鉑類藥物不良反應嚴重程度分類(例數(shù)，%)

將399例上報的鉑類不良反應所累及的系統(tǒng)進行分類，使用順鉑所發(fā)生的不良反應主要累及消化系統(tǒng)，產(chǎn)生惡心、嘔吐及腹瀉等癥狀，卡鉑、奈達鉑及奧沙利鉑則主要累及免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生過敏、皮疹及白細胞減少等骨髓抑制癥狀，鉑類藥物不良反應總體以累及免疫系統(tǒng)的癥狀居多(182例，占比45.61%，見表4)。

表4 不良反應累及的系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(例數(shù)，%)

上報的鉑藥相關新的不良反應共計59例，其中嚴重的不良反應6例，一般的不良反應53例，主要累及免疫系統(tǒng)，以皮疹、斑丘疹、瘙癢等癥狀多發(fā)(見表5)。新發(fā)嚴重的不良反應包括：過敏性休克2例、胸悶頭暈1例、舌麻痹及呼吸困難1例、高熱1例及呼吸衰竭1例，新的不良反應與奈達鉑相關的例數(shù)最多，其中3例嚴重不良反應均系奈達鉑相關。53例新的一般不良反應中，23例在各類鉑藥說明書已有記載，不能判定為新的不良反應。

表5 新的不良反應累及的系統(tǒng)(例數(shù)，%)

使用鉑類抗腫瘤藥物引起不良反應的患者中，原患疾病以結直腸癌最高(27.32%)，乳腺癌例數(shù)最少(見表6)。

表6 發(fā)生不良反應患者的疾病分類(例數(shù)，%)

3 討論

3.1 各類抗腫瘤藥相關不良反應的分布情況 本院統(tǒng)計上報的不良反應中，以抗腫瘤藥物引起的相關不良反應例數(shù)最多(占比50.10%)，這是由抗腫瘤藥物的特質所決定的，抗腫瘤藥物主要以抑制腫瘤細胞惡性增殖為目的，從而殺死腫瘤細胞，而大部分抗腫瘤藥物對所有快速增殖的細胞都會無選擇性地抑制，因此皮膚、消化道黏膜及血液等細胞分化速度較快的組織和器官最容易受到抑制從而發(fā)生不良反應癥狀[6]。前期調查顯示，鉑類藥物的用藥頻度在我院抗腫瘤藥物中占比31.68%[7]，而本研究中，鉑藥發(fā)生不良反應例數(shù)在抗腫瘤藥物中占比最高(40.96%)，且不良反應以皮疹、過敏及骨髓抑制等為高發(fā)癥狀。

3.2 鉑類藥物不良反應分析 鉑類藥物相關的不良反應報告中，以50～70歲患者居多，這與現(xiàn)有的大部分報道相似，如上海市大數(shù)據(jù)統(tǒng)計所得，胃癌以67.7歲老年人為高發(fā)群體[8]，結直腸癌的高發(fā)年齡為67歲[9]，腫瘤的發(fā)生與年齡成正比，這與老年人各系統(tǒng)生理功能衰退及對藥物的代謝能力變差有關，但大于70歲的腫瘤患者由于其入院治療的順應性較差，故醫(yī)院收治數(shù)量相對較少，因此患者年齡主要分布在50～70歲。

399例鉑類藥物相關的不良反應中，使用奧沙利鉑患者的原發(fā)病主要為結直腸癌，卡鉑主要為婦科癌癥、奈達鉑為食管癌，而順鉑主要是發(fā)生在婦科癌癥化療上，這在一定程度上體現(xiàn)了我院在腫瘤化療方案上對藥物的選擇，我院一直嚴格遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦，按照不同鉑類藥物的抗癌譜進行化療用藥。

結合用藥頻度(DDDs)評價藥物的不良反應發(fā)生情況，順鉑與奧沙利鉑年均DDDs的比值為12 755.82∶2 086.64，而兩者相關的不良反應比值為106∶159，因此認為奧沙利鉑相關不良反應的發(fā)生率高于順鉑。按照順鉑的藥品說明書所述，順鉑以腎毒性和胃腸道毒性最為常見，本調查發(fā)現(xiàn)順鉑的不良反應以胃腸道系統(tǒng)占比最高，與現(xiàn)有大部分報道一致[10]。奧沙利鉑上報的不良反應例數(shù)最多，且以免疫系統(tǒng)癥狀占比最高。奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，相比于第一、第二代，被認為療效更好，然而奧沙利鉑也被報道有較大的神經(jīng)毒性和免疫系統(tǒng)毒性(皮膚損害和過敏等)[11-13]。北京市統(tǒng)計了2009—2015年6年間使用奧沙利鉑患者發(fā)生的嚴重不良反應以過敏等免疫系統(tǒng)癥狀占比最高[14]。對比其他鉑類藥物，本研究以奧沙利鉑相關不良反應的發(fā)生率最高，我們認為主要是因為皮疹、過敏等皮膚癥狀容易被察覺，白細胞減少等骨髓抑制癥狀也能在抽血化驗中發(fā)現(xiàn)，而胃腸道反應如惡心、腹脹等不適癥狀具有患者的主觀性，會在一定程度上導致該類不良反應的收集率較低，這也與現(xiàn)有部分研究及臨床現(xiàn)狀一致[15]，可能影響不良反應收集的全面性。使用奈達鉑發(fā)生不良反應的例數(shù)僅次于奧沙利鉑，且不良反應所累及的系統(tǒng)以免疫系統(tǒng)占比最高，消化系統(tǒng)次之，這與現(xiàn)有的部分報道一致，認為奈達鉑常引起皮膚癥狀、骨髓抑制、消化系統(tǒng)等的不良反應[16-17]。

本次上報新的不良反應59例，并以奈達鉑相關例數(shù)最多，奈達鉑所致嚴重不良反應3例，結合DDDs分析，發(fā)生率最高。根據(jù)藥品說明書記載，奈達鉑被認為是不良反應發(fā)生率較低的鉑藥，且主要癥狀為骨髓抑制、胃腸道不適、肝腎功能異常、耳毒性及脫發(fā)等。本研究報道奈達鉑新的不良反應出現(xiàn)了過敏性休克、呼吸困難等嚴重不良反應，其機制尚待藥理學及臨床調查相結合進一步分析，但應引起重視。新的一般不良反應中，23例已在說明書記載，不能判定為新的不良反應，出現(xiàn)偏差可能系因部分不良反應是臨床醫(yī)生直接在系統(tǒng)上填報，未與臨床藥師進行充分討論所致，這與國內其他醫(yī)院報道相似[18]。

用藥時應對患者進行嚴密監(jiān)護，并可采用防治手段減少不良反應的發(fā)生，如給予5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗藥及地塞米松等可減輕嘔吐等胃腸道反應，采用升白營養(yǎng)劑可糾正白細胞減少，給予神經(jīng)營養(yǎng)劑如維生素B2、B6等可減輕神經(jīng)毒性[13]，使用維生素A或維拉帕米可減少心血管不良反應[19]，加強營養(yǎng)補充也可減輕鉑類藥物的不良反應[20]。另外，本課題組前期的研究顯示，使用順鉑及奧沙利鉑化療后的患者，體內鉑蓄積長時間處于高水平狀態(tài)，且與不良反應的發(fā)生呈顯著相關性，提示重金屬的排出也是緩解用藥后不良反應的有效手段[21]。出現(xiàn)不良反應的患者實施干預后一般可使癥狀緩解，本院的干預手段包括使用止嘔、止瀉類或加強胃動力的藥物改善胃腸道癥狀；使用粒細胞集落刺激因子等藥物糾正白細胞、血小板減少；使用地塞米松、氯雷他定或異丙嗪等藥物改善皮膚或全身性過敏癥狀；使用維生素B6緩解麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

4 結論

臨床醫(yī)師對不良反應的記錄仍存在不全面的情況，如忽略了一些惡心、腹脹等癥狀的收集，導致不良反應上報例數(shù)可能少于實際發(fā)生的情況，及時掌握用藥不良反應還需要臨床醫(yī)師與藥師共同努力。鉑類抗腫瘤藥物相關的不良反應事件占比較高，但穩(wěn)定的治療效用及經(jīng)濟性使其仍然在臨床上占據(jù)重要地位，因此，加強不良反應的監(jiān)測及防治、臨床醫(yī)師與臨床藥師的及時溝通，實施用藥嚴密監(jiān)護可使鉑類藥物更好地服務于臨床。