單克隆抗體治療視神經脊髓炎譜系疾病的研究進展

熊 榮 綜述 黃 光 審校

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種針對星形膠質細胞水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)的自身免疫性疾病，主要損害視神經和脊髓。NMOSD的發作通常會導致永久性神經損傷，每次復發都會增加其殘障風險，最終導致失明和癱瘓。然而目前尚無特效藥物避免其復發。單克隆抗體治療因其特異性高、不良反應小已逐漸被應用于各種自身免疫性疾病的治療。近年來的研究為單克隆抗體在NMOSD治療中的療效及安全性提供了更多的證據支持。本文就單克隆抗體在NMOSD治療中的應用進展作一綜述，希望能為臨床醫師對該病的治療選擇提供一些幫助。

1 NMOSD免疫機制

NMOSD發病機制中，體液免疫占據優勢。血液中AQP4-IgG抗體是NMOSD主要的致病因素。AQP4-IgG抗體能穿透血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)并與星形膠質細胞足中的AQP4進行反應，進而出現補體募集和激活，產生補體依賴性細胞毒性，引發星形膠質細胞損傷。補體激活和星形膠質細胞產生的細胞因子吸引炎性反應細胞(包括嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞)引起進一步的血腦屏障損傷，從而增強AQP4-IgG抗體進入中樞神經系統。炎性細胞脫顆粒和星形膠質細胞損傷誘導少突膠質細胞繼發性損傷，導致髓鞘加速丟失、軸突損傷和相關的神經功能缺損。

B淋巴細胞在NMOSD中的作用主要包括：抗原呈遞、產生促炎和抗炎細胞因子、產生免疫球蛋白。NMOSD患者的AQP4-IgG抗體通常由具有CD19、CD27、CD38表型的B細胞亞群產生，在NMOSD復發期間外周血中的這些細胞選擇性增加，且其形態與漿細胞相似。有研究表明，在人B淋巴細胞系中某些克隆表達AQP4特異性B細胞受體，可作為與其他物種交叉反應的抗原。一旦自身抗原的呈遞被抗原呈遞細胞所激活，星形膠質細胞可能激活T細胞進入中樞神經系統。活化的AQP4特異性T細胞隨后破壞BBB，并允許AQP4-IgG抗體和其他免疫效應物進入在其膜中表達AQP4的星形膠質細胞的組織。即使是少量的AQP4特異性T細胞也可能破壞BBB并招募持續水平的致病效應因子，所以對于NMOSD患者，尤其是NMO-IgG抗體陽性的患者會存在B細胞免疫調節功能障礙。

白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)是多種細胞類型產生的促炎性細胞因子，能夠促進炎性Th17細胞和漿母細胞的分化，誘導致病性抗體的產生。在多種血清細胞因子中，只有IL-6水平在NMOSD和多發性硬化患者中存在顯著差異，NMOSD復發時腦脊液中IL-6水平也明顯升高。用IL-6刺激體外血漿細胞后，抗AQP4-IgG抗體分泌增加，這可能是由于IL-6促進負責分泌抗AQP4抗體的漿細胞群存活。將IL-6注射到小鼠蛛網膜下腔可導致中樞神經系統炎性反應、軸索變性以及脫髓鞘改變，提示IL-6在 NMOSD發病過程的關鍵作用。

2 單克隆抗體的臨床應用

單克隆抗體是由B淋巴細胞分化成熟的漿細胞合成并分泌的靶向特定抗原決定簇的免疫球蛋白，通常采用雜交瘤技術來制備。相較于傳統免疫抑制藥，單克隆抗體具有起效快、選擇性高、不良反應少等優點。基于對NMOSD發病機制的研究，目前的單克隆抗體主要針對B淋巴細胞清除、阻斷IL-6信號通路以及抑制補體激活等靶點發揮作用。

2.1 B淋巴細胞清除 B淋巴細胞通過產生AQP4自身抗體、增強促炎性B細胞和血漿白細胞活性等機制在NMOSD的免疫發病機制中發揮重要作用。因此，B淋巴細胞清除可能是NMOSD的合理治療策略。不同單克隆抗體通過靶向B淋巴細胞上不同的表面抗原分子而達到清除淋巴細胞的作用。

2.1.1 利妥昔單抗(Rituximab) Rituximab是CD20淋巴細胞表面分子單克隆抗體，該分子存在于未成熟B細胞、成熟B細胞及記憶B細胞上，目前Rituximab已成為NMOSD治療中的重要藥物。在2005年的一項開放性研究中，8例NMOSD患者接受了Rituximab治療，結果安全有效。隨后，多項回顧性和前瞻性研究為Rituximab治療NMOSD提供了支持證據。一項包含46項研究的Meta分析顯示，Rituximab治療使NMOSD患者年復發率降低了0.79，擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale,EDSS)平均降低了0.64～1.2分。Gao等對26項Rituximab治療NMOSD研究的Meta分析發現，Rituximab組年化復發率降低了1.56，63%的患者在觀察期間沒有復發。Tahara等將血清抗體陽性的NMOSD患者隨機分為試驗組及對照組，口服強的松龍5～30 mg/d，在72周的觀察期內，Rituximab治療組無復發病例報告，而對照組復發率為37%。此外，Rituximab組患者神經和脊髓損傷評分明顯優于對照組，證明其在緩解癥狀及減少復發中有重要作用。

2.1.2 伊奈比立單抗(Inebilizumab) CD19抗原除存在于未成熟B細胞和記憶B細胞上，還存在于前B細胞和大多數漿細胞上。在治療B細胞介導疾病中，CD19可能是比CD20更好的靶點。Inebilizumab是一種人源化CD19靶向單克隆抗體。Cree等研究中招募了230例活動性NMOSD患者，平均年齡43歲，EDSS≤8，AQP4抗體血清陽性率92%。患者按2:1隨機分為治療組和安慰劑組，主要終點為6個月內首次NMOSD發作的時間，結果顯示治療組有12%出現了復發，而安慰劑組有39%受試者復發，相對風險降低了73%。基于這項試驗，Inebilizumab已被批準用于NMOSD的治療。因為血清抗體陰性患者的數量較少，其治療效果尚未得到證實。

長期使用B細胞清除療法會增加低丙種球蛋白血癥的風險。低丙種球蛋白血癥是反復感染或嚴重機會性感染的危險因素，當出現此種情況時需要考慮停止治療或補充免疫球蛋白。因此，建議在治療前和治療期間每年至少測量一次免疫球蛋白水平。在接受Rituximab神經適應證治療的患者中，輸注后的相關的不良反應較常見，也有血清病和壞疽性膿皮病的報道。而Inebilizumab禁用于活動性乙型肝炎和活動性或未經治療的結核分枝桿菌感染的患者。

2.2 IL-6受體阻斷藥

2.2.1 托珠單抗(Tocilizumab) Tocilizumab是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體。Ayzenberg等報告了Tocilizumab治療NMOSD的有效性，包括對Rituximab難治性NMOSD患者的效果。此后一項研究中，對入組前1年使用免疫抑制藥和皮質類固醇激素治療的復發性NMOSD患者進行Tocilizumab治療，7例受試者中有5例1年內無復發。在另一項研究中，8例NMOSD患者接受了Tocilizumab作為補充治療，其復發率降低了90%，而且大多數復發發生原因為用藥間隔時間延長和藥物劑量不足。Zhang等進行的TANGO試驗驗證了Tocilizumab治療活動性NMOSD成人患者的療效。結果表明，與硫唑嘌呤治療組相比，Tocilizumab治療組中89%的患者在60周時無復發，而硫唑嘌呤治療組無復發患者為52%，風險降低了81.2%，不良反應無顯著差異，Tocilizumab治療患者的血清抗AQP4-IgG滴度也有所下降。另外，近期有研究顯示皮下注射Tocilizumab對NMOSD的治療同樣有效，豐富了本藥的應用范圍。

2.2.2 沙特拉珠單抗(Satralizumab) Satralizumab是一種靶向結合白介素6受體的人源化單克隆抗體，該藥在血液中的停留時間較長，并與靶細胞反復結合，最大限度地維持對NMOSD等疾病中IL-6信號通路的抑制。根據SAkuraStar和SAkuraSky兩項關鍵Ⅲ期試驗的陽性結果，目前已被多國批準用于NMOSD的治療。SAkuraStar研究入組了年齡在18～74歲的NMOSD患者，以2∶1的比例隨機分配進入治療組和安慰劑組。研究結果表明，與安慰劑組相比，Satralizumab單藥治療將復發風險降低了55%。在血清AQP4-IgG抗體陽性患者中，Satralizumab治療的效果更好，復發風險降低74%。治療組中，76.1%的患者48周內無復發，72.1%的患者96周內無復發，而安慰劑組中無復發率分別為61.9%和51.2%。AQP4-IgG抗體陽性亞組分析顯示，Satralizumab治療組患者在48周時無復發率為82.9%，96周時無復發率為76.5%，而安慰劑組分別為55.4%和41.1%。

SAkuraSky研究共入組了83例NMOSD患者，在基礎免疫治療(硫唑嘌呤，霉酚酸酯和/或糖皮質激素)同時以1∶1的比例隨機分配入Satralizumab組和安慰劑組。在為期96周的試驗中，與安慰劑+基礎免疫抑制療法相比，Satralizumab+基礎免疫抑制療法使NMOSD患者復發風險降低了62%。亞組分析顯示血清抗體陽性組的療效更明顯，在AQP4抗體陽性亞組(=55)中，Satralizumab使相對復發風險降低了79%，而在AQP4抗體陰性亞組(=28)中，Satralizumab使相對復發風險降低了34%。Satralizumab為皮下注射制劑，使用相對方便。在SAkuraSky和SAkuraStar中，試驗組和對照組中總體感染率、嚴重感染率和腫瘤發生率相似。在出現活動性感染、轉肝酶升高或中性粒細胞減少時可以繼續維持治療。乙肝患者和活動性或未經治療的潛伏性肺結核患者禁用。

2.3 補體系統抑制藥 補體級聯反應是免疫系統的重要部分。NMO急性病變的神經病理學分析顯示，血管周圍存在廣泛的補體激活。抗AQP4抗體引發的補體激活是導致NMOSD患者神經系統損傷的主要原因之一，對補體系統的抑制能減輕其發病過程。

依庫珠單抗(Eculizumab)是一種抑制補體C5蛋白的單抗，阻止C5分裂為促炎性C5a和C5b蛋白，從而阻止細胞毒性膜攻擊復合物的形成和促炎性C5a旁分泌因子的產生。Pittock等進行的病例系列研究中，14例復發性NMOSD女性患者接受Eculizumab治療，隨訪觀察1年，12例未復發，2例可疑復發。此后，PREVENT試驗證明了Eculizumab治療AQP4抗體陽性NMOSD患者的有效性。試驗中高度活動性(前一年至少復發2次或前24個月復發3次)血清抗體陽性的成年NMOSD患者被隨機分配至Eculizumab組或安慰劑組。結果顯示，Eculizumab組中有3例(3%)發生復發，年化復發率為2%；安慰劑組有20例(43%)發生復發，年化復發率為35%。在單獨使用Eculizumab治療中，100%的患者在48周時無復發，而安慰劑組無復發率僅為60.6%。

Eculizumab常見不良反應為頭痛和上呼吸道感染，但嚴重感染的風險與安慰劑相當。接種疫苗可減輕因腦膜炎球菌等微生物引起嚴重感染的風險。因此，使用Eculizumab的患者建議接種腦膜炎球菌疫苗。

2.4 其他單克隆抗體

2.4.1 奧法木單抗(ofatumumab) ofatumumab是一種人源化的抗CD20單克隆抗體。文獻[29]曾報道1例8歲抗AQP4 抗體陽性的難治性NMOSD 患兒。先后應用激素、血漿置換、嗎替麥考酚酯、Rituximab等多種免疫治療后仍反復復發并出現了明顯不良反應，換用ofatumumab治療的2年內未再出現復發,且無明顯不良反應。這可能為未來的治療提供新選擇，但需大樣本的臨床試驗證明其在NMOSD中的療效和安全性。

2.4.2 aquaporumab 是一種重組人源化單克隆抗體，它通過競爭性抑制致病性AQP4 IgG與AQP4之間的相互作用而阻止疾病發生。在體外及動物試驗中證實了aquaporumab 能夠預防細胞介導的細胞毒性反應和預防NMO小鼠模型腦部脫髓鞘病變。但目前尚無 aquaporumab 的臨床研究，其在人體內可能的不良反應不清楚，需更多的試驗驗證其在NMOSD患者治療中的效果和安全性。

3 展 望

視神經脊髓炎譜系疾病常反復發作，致殘率極高，嚴重影響患者生活質量。近年來隨著新型藥物的研制并運用于臨床，為NMOSD患者提供了新的治療選擇，給患者帶來新的希望。近期的研究結果顯示單克隆抗體預防NMOSD復發的效果和安全性都較傳統廣譜免疫抑制藥更具有優勢，多國已批準其用于NMOSD的治療。目前國內使用單克隆抗體治療NMOSD的經驗不多，普及率低。希望未來開展更多、更好的研究，尤其是針對中國人群的研究，從而指導NMOSD的治療，達到減輕殘障的目的。