慢性心力衰竭患者炎癥細胞因子水平與心室重構的相關性分析

舒霽坤，沈學耕

（云南省保健康復中心康復醫學科1，檢驗科2，云南 昆明 650307）

隨著對慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）發病機制的深入研究，逐漸認識到心室重構（VR）是CHF 發生、發展的主要病理基礎，心肌損傷、心肌缺血等多種因素作用下所觸發的免疫反應可以產生多種細胞因子，而這些細胞因子多數參與了心室重構的發生、發展過程[1]。炎癥細胞因子是指參與炎癥反應的各種細胞因子，VR 是在多種心臟疾病演變過程中，心室由于心肌損傷或負荷增加而導致的大小、形狀、室壁厚度以及組織結構等一系列變化，是病變修復和心室整體代償繼發的病理生理反應過程。VR 是影響CHF 發病率和死亡率的決定因素，阻斷VR 是心力衰竭患者心臟康復的一個重要環節。炎癥細胞因子參與心衰的發生、發展過程[2，3]已得到普遍認同；但關于超敏C 反應蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、B 型腦納肽（brain natriuretic peptic，BNP）、胱抑素C（cystatin c，Cys C）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）等炎癥細胞因子水平與VR 的相關性研究報道較為鮮見。本研究通過檢測CHF 患者外周血中hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平，探討其水平變化與CHF 患者VR 的關系以及在VR 過程中的作用，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取整群抽樣法抽取2017年1 月-2019年8 月云南省保健康復中心康復醫學科收治的老年CHF 患者120例為研究組，其中男59例，女61例；年齡59～87歲，平均年齡（71.82±12.72）歲。按照中國心力衰竭診斷和治療指南2018 版心功能分級標準分為心功能Ⅱ級組40例，其中男20例，女20例；平均年齡（71.52±12.36）歲；心功能Ⅲ級組40例，其中男19例，女21例；平均年齡（71.81±12.59）歲、心功能Ⅳ組40例，其中男20例，女20例；平均年齡（72.12±13.22）歲。另選取同期非CHF 患者40例設為對照組，其中男20例，女20例；平均年齡（71.76±12.15）歲。研究組與對照組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，研究組不同心功能分級患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），亦具有可比性。研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018年版）》[4]相關診斷標準。

1.2.2 排除標準 ①近期患急、慢性感染性疾病或服用過抗感染藥物及其他可影響本研究結果藥物者；②患自身免疫性疾病者；③患急性心肌梗死、心源性休克、縮窄性心包炎或其他心臟疾病者；④肝、腎功能障礙者；⑤近期內接受過血管重建術或其他心臟手術者；⑥合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 標本采集檢測 兩組受試者均于檢測當日采集靜脈血4 ml，待血液凝固后分離血清，作hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 測定。hs-CRP 采用免疫熒光法測定，由廣州萬孚生物提供Finecare Plus 免疫分析儀和配套試劑進行測定；BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 采用免疫比濁法測定，由石家莊禾柏生物提供的HP-AFS/3 特定蛋白分析儀和配套試劑進行測定。儀器運轉正常，室內質控在控。

1.3.2 超聲心動圖檢測 兩組均于采血當日行超聲心動圖檢查。采用Philips HD11 彩色多普勒超診斷儀，分別測量左心房內徑（LAD）、右心室內徑（RVD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁舒張末期厚度（PWD）、室間隔厚度（IVST），并計算左心室質量指數（IVMI），根據文獻[5]中Dereux等建議的公式計算：LVMI=左心室質量（LVM）/體表面積（BSA）。其中，LVM=1.04 ×[（LVEDD+IVST+PWD）3-LVEDD3]-14；BSA=0.006×身高（cm）+0.0128×體質量（kg）-0.1529。分析hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平 與LVEDD、LVMI、LVEF 指標的關系。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料以（）表示，組間兩兩比較使用LSD-t 檢驗，多組間比較使用單因素方差分析，相關性分析采用Pearson 積矩相關分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平比較 研究組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平均高于對照組，且不同心功能患者與對照組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平由高到低依次為心功能Ⅳ級組、心功能Ⅲ級組、心功能Ⅱ級組、對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平比較（）

注：心功能Ⅱ級組與對照組比較，t=6.694、13.336、4.348、10.774、21.928，*P＜0.05；心功能Ⅲ級組與心功能Ⅱ級組比較，t=10.338、6.927、2.165、3.943、12.577，△P＜0.05；心功能Ⅳ級組與心功能Ⅲ級組比較，t=2.543、4.453、3.373、3.140、14.103，#P＜0.05

2.2 各組超聲心電圖心功能指標LVEDD、LVMI、LVEF 比較 隨著心功能分級的遞增，LVEDD、LVMI水平也成逐級遞增，LVEF 水平成逐級遞減，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組心功能指標LVEDD、LVMI、LVEF 比較（）

表2 各組心功能指標LVEDD、LVMI、LVEF 比較（）

注：心功能Ⅱ級組與對照組比較，t=9.456、5.288、9.416，*P＜0.05；心功能Ⅲ級組與心功能Ⅱ級組比較，t=4.891、3.602、4.938，△P＜0.05；心功能Ⅳ級組與心功能Ⅲ級組比較，t=3.397、2.272、4.048，*#P＜0.05

2.3 研究組CHF患者血清hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平與心功能相關指標的關系分析Pearson 積矩相關分析顯示，CHF 患者血清hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2水平與LVEDD、LVMI 均呈正相關關系（P＜0.05），與LVEF 呈負相關（P＜0.05）；其中，hs-CRP、HCYr值在0.3～0.5，與LVEDD 呈中等程度正相關。BNP、CysC、Lp-PLA2 r值在0.5～1.0，與LVEDD 呈顯著正相關；hs-CRP與LVMI呈中等程度正相關；BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與LVMI 呈顯著正相關。hs-CRPr值在-0.5～-0.3，與LVEF 呈中等程度負相關。BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2r值在-1.0～-0.5，與LVEF 呈顯著負相關，見表3。

表3 研究組血清指標與心功能指標的Pearson 積矩相關性分析（r）

3 討論

近年來，我國已進入老齡化社會，隨著人們壽命的延長，心血管疾病的發病率、死亡率明顯升高，心血管疾病的死亡已成為我國的第1 大死因。各種心血管疾病導致的CHF 發病率也成上升趨勢。對心力衰竭VR 的研究表明，VR 是由于交感神經系統（SNS）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、免疫因子、炎癥細胞因子、密切相關基質金屬蛋白酶系統、內皮源性激素及遺傳因素等一系列復雜的機制單獨或共同作用造成心臟大小、表型、結構及功能的變化。這些變化初始作用都是保持有效的心功能，保證人體血供需求，但持續失代償及惡化最終導致CHF，因此，VR 是造成心功能不全及CHF 的重要原因[6]。王一等[7]的研究也證實，VR 是導致CHF 的發生機制。炎性細胞因子在VR 的形成和發展過程中具有重要作用。

研究顯示[8]，hs-CRP 在CHF、心肌梗死等心臟病患者血液循環中均有升高；其原因可能是CHF時，由于心輸出量下降，刺激肝細胞合成大量CRP參與機體反應[9]，引起心血管內皮受損，心肌的損傷等使心功能進一步惡化。本研究結果顯示，研究組hs-CRP 水平高于對照組，并隨著CHF 嚴重程度的加重而逐漸升高，且其升高的程度與疾病的嚴重程度表現為顯著的正相關關系，與孫向陽等[10]的研究結果相一致。

BNP 是一種具有生物活性的多肽，由心室細胞分泌，主要作用是擴張血管、利鈉、利尿，對于調節人體心血管穩定具有重要價值[11]。目前主要應用BNP來監測心力衰竭患者的心功能[12]。并根據BNP 水平對心衰的嚴重程度進行分級。本研究結果表明，在CHF 患者中，血清BNP 水平隨著心功能分級程度的增加而明顯升高（P＜0.05），進一步證實BNP 不僅是用來診斷心力衰竭的敏感指標，并且結合心功能分級能更好地反映心力衰竭患者的嚴重程度，這與左紅巖等[13]研究一致。

CysC 是近年來用于評估腎功能的一個主要指標，但近年來的研究發現，在心衰患者中CysC 也升高[14]。當患者出現心力衰竭時，有效循環血量降低，使腎臟灌注不足，通過激活SNS 和RAAS 進行代償，加重了腎臟負擔，使腎功能進一步損傷[15]。血液中的CysC 水平的增加，打破了半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間的平衡，增高的半胱氨酸蛋白酶抑制劑降低了半胱氨酸蛋白酶的活性，從而機體的膠原蛋白降解減少且生成增多，堆積在心肌細胞周圍，最終導致VR[16，17]。本研究結果表明，研究組CysC 在心衰組中明顯升高，其水平高于對照組，并且隨著CHF 嚴重程度的加重而逐漸升高，升高的程度與心衰的嚴重程度呈正相關關系。

HCY 是近年來在高血壓等疾病中研究較多的炎癥細胞因子[18]，HCY 在CHF 的VR 中作用機制是通過氧化應激，以及激活基質金屬蛋白酶損傷心血管內皮細胞和功能，促進炎性反應，導致心肌肥大和心肌損傷，從而參與心力衰竭的進展[19，20]。本研究結果顯示，HCY 在研究組中明顯增高，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HCY 水平還隨著心功能的惡化顯著增高，差異有統計學意義（P＜0.05），與既往研究一致。

Lp-PLA2 是近年新發現的心血管特異性炎性標志物。研究發現[21，22]，Lp-PLA2 水解氧化低密度脂蛋白，引起動脈粥樣硬化部位產生的大量溶血卵磷脂和氧化脂肪酸，可損傷血管內皮細胞，并誘導內皮細胞合成和分泌細胞黏附因子、表皮生長因子及血小板源性生長因子等，最終導致炎癥反應的發生。本研究結果顯示，CHF 不同心功能分級患者血清Lp-PLA2 水平均高于對照組，隨著心功能的惡化不斷升高，這說明Lp-PLA2 可能參與CHF 的發生、發展過程。

本研究對hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2水平與VR 相關指標（LVEDD、LVMI 和LVEF）的相關性分析發現，研究組hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2、LVEDD 和LVMI 指標均高于對照組，LVEF 低于對照組（P＜0.05）；隨心功能分級的增加，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 也隨之遞增（P＜0.05），而LVEF 隨著心功能分級的遞增而降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；在分析hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與LVEDD、LVMI、LVEF的關系時顯示，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp -PLA2、LVEDD、LVMI、LVEF存在相關關系，Pearson積矩相關性分析顯示，hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 與 LVEDD（r=0.405、0.614、0.543、0.498、0.613，P＜0.05）、LVMI（r=0.457、0.565、0.572、0.506、0.566，P＜0.05）均呈正相關，與LVEF 均呈負相關（r=-0.487、-0.608、-0.556、-0.516、-0.638，P＜0.05），說明細胞炎癥因子在VR 的形成過程中發揮重要作用，可以作為VR 的監測指標。

綜上所述，血清炎癥細胞因子hs-CRP、BNP、CysC、HCY、Lp-PLA2 水平升高與CHF 患者VR 密切相關，其水平反映CHF 患者心功能損傷的嚴重程度。在CHF 患者心臟康復的治療過程中，要阻斷VR，應減少炎癥反應的發生，降低機體免疫反應，減少炎癥細胞因子的釋放已成為CHF 患者心臟康復治療的重要內容和環節。對CHF 患者應盡早明確診斷，在對癥支持治療的基礎上，降低患者炎癥細胞因子水平、阻斷心室重構，改善患者心功能。