干預(yù)腸道菌群聯(lián)合序貫治療對缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的影響

趙愛云，楊 勇，羅 云，彭智芳，王麗衡，舒 畫

（上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201601）

缺血性腦卒中（ischemic stroke）又名腦梗死，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，起病急驟，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高和死亡率高的特點，是目前人類疾病第4 大死亡原因之一。據(jù)報道[1]，約70%的存活者遺留不同程度的癱瘓、失語等殘疾，給社會和家庭帶來沉重的痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。腸道菌群是人體腸道內(nèi)寄居的微生物，主要包括益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌等）、條件危險菌（腸球菌、大腸埃希菌和擬桿菌等）和危險性細(xì)菌（葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌和梭狀芽胞桿菌等）[2]。生理情況下，腸道菌群與機體形成一種動態(tài)的微生態(tài)平衡，對人體的健康起著重要作用[3]。腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為菌群數(shù)量和組成的變化，會破壞其與機體的動態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。研究表明[4]，腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物和免疫活動，影響缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后。本研究結(jié)合2020年1 月-2021年6 月我院收治的200例急性缺血性腦卒中住院患者臨床資料，探討酪酸梭菌活菌片干預(yù)腸道菌群聯(lián)合序貫措施治療急性缺血性腦卒中的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1 月-2021年6 月上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院收治的200例急性缺血性腦卒中住院患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②發(fā)病后不進(jìn)行溶栓者；③腦CT、MRI 排除腦出血；④無昏迷等意識障礙；⑤心肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往肝膽胃腸道疾病史者；②合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；③營養(yǎng)不良者；④腫瘤患者；⑤血液系統(tǒng)疾病者；⑥精神疾病或有理解障礙不能配合檢查者；⑦治療依從性差者；⑧對本研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組100例。治療組中男79例，女21例；年齡59～96歲，平均年齡（77.01±18.12）歲；病程28 h～7 d，平均病程（98.15±70.15）h；左側(cè)偏癱71例，右側(cè)偏癱29例；腦梗死部位：基底節(jié)區(qū)51例，顳葉17例，頂葉6例，額葉11例，腦干15例。對照組中男75例，女25例；年齡55～93歲，平均年齡（74.11±19.05）歲；病程24 h～7 d，平均病程（96.25±72.05）h；左側(cè)偏癱69例，右側(cè)偏癱31例；腦梗死部位：基底節(jié)區(qū)53例，顳葉16例，頂葉5例，額葉10例，腦干16例。兩組性別、年齡、病程、偏癱部位和腦梗死部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用常規(guī)治療：視病情給予神經(jīng)中央監(jiān)護，改善腦血液循環(huán)，控制腦水腫，保護神經(jīng)，抗血小板聚集、調(diào)脂、抗凝，控制血壓、血糖，維持水電解質(zhì)平衡等，視病情治療2～3周。

1.2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服酪酸梭菌活菌片（日本米雅利桑制藥株式會社，批準(zhǔn)文號JS20090028，規(guī)格：20 mg/片）治療，40 mg/次，3 次/d，連續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損情況和生活能力 于治療前、治療后第7、14、28 天，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評估，按全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》：輕型0～15分，中型16～30 分，重型31～45 分。生活能力：通過Barthel 指數(shù)評定量表對患者進(jìn)行ADL 評分[6]，滿分為100 分，其中100 分為患者日常生活活動能力良好，不需要他人幫助；61～99 分為患者能獨立完成部分日常活動，但需一定幫助；41～60 分為患者需要極大幫助才能完成日常生活活動；≤40 分為患者大部分日常生活活動不能完成或完全需人照料。

1.3.2 臨床療效 于治療14 d 后，按《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》進(jìn)行療效評價，其中功能缺損評分減少達(dá)91%～100%為基本治愈；功能缺損評分減少達(dá)46%～90%為顯著進(jìn)步；功能缺損評分減少達(dá)18%～45%為進(jìn)步；功能缺損評分減少達(dá)17%左右為無變化；功能缺損評分減少或增多達(dá)18%以上為惡化。總有效率=（基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%，顯效率=（基本治愈+顯著進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括惡心、納差、返酸、胸悶、頭暈、皮膚瘙癢、皮疹等。

1.3.4 腦梗死灶變化 14 d 后復(fù)查腦CT，了解腦梗死灶變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件包對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料用（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS 評分和ADL 評分比較 兩組治療后第7、14、28 天NIHSS 評分和ADL 評分均優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評分和ADL 評分比較（，分）

表1 兩組治療前后NIHSS 評分和ADL 評分比較（，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率和顯效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組不良反應(yīng)和腦梗死灶變化 兩組患者均無不良反應(yīng)。治療組14 d 后復(fù)查腦CT 顯示，腦水腫明顯消退，無腦出血發(fā)生。

3 討論

急性缺血性腦卒中患者的病因和發(fā)病機制是制定治療策略、評估預(yù)后和選擇二級預(yù)防的重要依據(jù)[7]。缺血性腦卒中由中心壞死區(qū)以及周圍缺血半暗帶組成，半暗帶周圍有側(cè)支循環(huán)，故搶救保護半暗帶神經(jīng)細(xì)胞為治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵。而搶救治療缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的關(guān)鍵是超早期溶栓及積極的腦保護治療，但溶栓受到4.5 h 時間窗的限制，以及溶栓并發(fā)癥復(fù)雜且難以控制，臨床實際受益患者并不多，故目前缺血性腦卒中臨床治愈率仍很低。

缺血性腦卒中是由多種危險因素共同作用而成，最主要的是高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化。除了傳統(tǒng)危險因素之外，腸道菌群紊亂也是缺血性腦卒中的危險因素，與腦卒中發(fā)生、預(yù)后關(guān)系密切。腦卒中患者中腸道菌群與正常人存在明顯差異，在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者中出現(xiàn)更多的條件致病菌，而益生菌則缺失。游超等[8]對腦梗死患者和健康人糞便中細(xì)菌DNA 進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者腸道菌群發(fā)生顯著改變。研究發(fā)現(xiàn)[9]，缺血性腦卒中發(fā)生后72 h 內(nèi)，盲腸內(nèi)微生物的構(gòu)成發(fā)生改變，且消化球菌科和普雷沃菌科的特異性變化與卒中嚴(yán)重程度有關(guān)。由此說明，腸道菌群可能是一類新的腦卒中危險因素，不僅影響機體營養(yǎng)、代謝、免疫等方面，還參與對大腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮抑郁及認(rèn)知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的調(diào)節(jié)，甚至通過細(xì)菌代謝產(chǎn)物或免疫機制影響卒中的發(fā)生發(fā)展[10]。腸道菌群作為人體的“第二基因組”[11]，參與代謝、消化、炎癥及免疫等多項生理功能的調(diào)節(jié)，在腦卒中的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，主要有以下方面：①間接作用：腸道菌群通過神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫途徑對腦卒中的危險因素，如肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病的影響，間接增加了卒中風(fēng)險；②直接作用：腸道菌群參與動脈粥樣硬化及血小板激活、血栓形成過程，最終影響腦卒中的發(fā)生[12]。腸道菌群通過直接和間接途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)保持雙向聯(lián)系，這一雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)被稱為“腸道菌群-腸-腦軸”或“腦-腸-腸道菌群軸”[4，13]。此軸可能涉及的通路包括：①腦與腸之間的神經(jīng)解剖通路；②神經(jīng)內(nèi)分泌與下丘腦-垂體-腎上腺軸通路；③腸道免疫系統(tǒng)；④腸道菌群代謝系統(tǒng)；⑤腸道黏膜屏障和血腦屏障[14]。齊志偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中模型犬的腸道屏障功能明顯受損，其重要的分子機制可能是缺血性腦卒中時腸黏膜緊密連接蛋白Occludin 表達(dá)降低，導(dǎo)致緊密連接破壞。

益生菌的益處不僅在于腸道，還可通過“菌群-腸-腦”軸發(fā)揮益處[16]，促進(jìn)卒中后損傷的修復(fù)[17]。譚貞[18]研究報道，雙歧桿菌改善重癥腦卒中患者腸粘膜屏障的損傷，減輕炎癥反應(yīng)的激活，降低并發(fā)癥的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)[19]，丁酸桿菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以減輕糖尿病小鼠的腦缺血/再灌注損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后第7、14、28 天NIHSS 評分和ADL 評分均優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組總有效率和顯效率分別為98.00%和94.00%，均優(yōu)于對照組的86.00%和83.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者無不良反應(yīng)發(fā)生，且14 d 后復(fù)查腦CT 顯示腦水腫明顯消退，無腦出血發(fā)生，說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上干預(yù)腸道菌群，可改善神經(jīng)功能，使患者獲益更多，考慮原因為酪酸梭菌活菌片是活菌制劑，進(jìn)入腸道后對各種腸道有害細(xì)菌的發(fā)育起抑制作用，減少其增殖和產(chǎn)生毒素，使腸道內(nèi)水分潴留明顯減少，同時促進(jìn)有益菌雙歧桿菌的生長，還可抑制5-羥色胺治療腹瀉，抑制腸粘膜的萎縮[20]。另外，酪酸梭菌活菌片在腸道內(nèi)能產(chǎn)生一些酶和維生素類的有益物質(zhì)，可糾正腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而改善患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力。

綜上所述，酪酸梭菌活菌片治療急性缺血性腦卒中療效確切，可改善患者神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力，有效性及安全性良好。但因本研究納入病例數(shù)較少，未來需大樣本、多中心研究探討其治療機制，為缺血性腦卒中防控提供更可靠的依據(jù)。