硼替佐米為基礎化療對多發性骨髓瘤患者認知和情緒的影響

孫小梅，夏海龍，2，李丹丹

（1.安徽醫科大學附屬巢湖醫院血液科，安徽 巢湖 238000；2.安徽醫科大學第一附屬醫院血液科，安徽 合肥 230022）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，為血液系統常見的惡性腫瘤[1]，多發于老年人。該病無法治愈，患者的生存時間從幾個月到幾年不等[2]。目前，硼替佐米（bortezomib，BTZ）是治療多發性骨髓瘤的一線用藥，主要不良反應之一是周圍神經病變[3]。相關研究發現[4]，BTZ 誘發的周圍神經病變與TNF-α 相關，且隨著BTZ 藥物累計量的增加，患者血清中TNF-α水平增加。另有研究顯示[5-8]，TNF-α 與認知功能障礙有關，TNF-α 病理性過度釋放可通過神經毒性作用參與神經細胞的凋亡增加、神經可塑性降低等過程，進而導致認知功能損害[8]。現階段，BTZ 對于中樞神經系統的毒性大多數為個案報道，其中包括可逆性后部腦病綜合征、中樞性發熱等[9，10]，而對于硼替佐米為基礎化療影響認知功能和情緒的研究較少。但臨床準確評估患者認知功能和情緒至關重要，因其會導致患者治療依從性、生活質量下降等，進而影響患者預后。本研究旨在探討硼替佐米為基礎化療對多發性骨髓瘤患者認知功能和情緒的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11 月-2021年7 月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的多發性骨髓瘤患者130例作為研究對象，納入標準：①符合多發性骨髓瘤的診斷標準；②年齡≤75歲；③無認知障礙，可以配合完成檢查。排除標準：①既往診斷焦慮、抑郁，嚴重認知及精神障礙者；②有中樞神經系統疾病或藥物依賴者；③伴有其他惡性腫瘤者；④有自身免疫或慢性炎癥者。根據是否使用硼替佐米化療分為未化療組（31例）和化療組（99例），其中化療組根據使用硼替佐米化療的療程長短分為化療≤4 療程組（58例）及化療＞4 療程組（41例）。三組性別、學歷、年齡、ISS 分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 三組一般資料比較[n（%）]

1.2 方法

1.2.1 血清TNF-α 水平檢測 所有患者于入院第2天抽取靜脈血，送至我院檢驗科，應用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清TNF-α 水平。

1.2.2 認知功能評估 于入院后第1 天采用蒙特利爾量表（MoCA）評估患者的認知功能，量表由13個任務組成，包括8個方面的測試（注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力）。總分是將13 項任務的分數相加得出，最高分是30 分，其中≥26 分屬于認知正常。教育年限＜12年，在測試結果上加1 分以校正受教育程度的偏倚，測試時間為15～20 min。

1.2.3 情緒（焦慮、抑郁）測試 于入院后第1 天采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估患者焦慮、抑郁程度。HAMA 量表總共包括14個項目，每個項目采用0～4 分的5 級評分法，每個條目評分相加得到總分，總分越高表明被調查者焦慮狀態越嚴重。HAMD 量表總共包括17個項目，每個條目的計分分別對應選項的數字，總分為各條目分值相加，總分越高表明被調查者抑郁程度越嚴重。

1.3 觀察指標 比較各組MoCA、HAMA、HAMD 評分及血清TNF-α 的水平，并分析化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評分的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行分析，計量資料以（）表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法；相關性分析中參數檢驗采用Pearson 相關分析。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組MoCA、HAMA、HAMD 評分及血清TNF-α水平比較 化療≤4 療程組、化療＞4 療程組MoCA、HAMA、HAMD 評分低于未化療組，血清TNF-α 水平高于未化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；化療≤4 療程組MoCA 評分高于化療＞4 療程組，血清TNF-α 水平低于化療＞4 療程組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組HAMA 和HAMD 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組MoCA、HAMA、HAMD 評分及血清TNF-α 水平比較（）

表2 三組MoCA、HAMA、HAMD 評分及血清TNF-α 水平比較（）

2.2 化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評分的相關性分析 Pearson 相關性分析顯示，化療組血清TNF-α 水平與MoCA 評分呈負相關（P＜0.05），與HAMA、HAMD 評分無相關性（P＞0.05）；HAMA評分與HAMD 評分呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評分的相關性分析（r）

3 討論

研究發現[11，12]，15%～75%惡性腫瘤患者化療后會出現認知功能受損，即化療相關性認知功能損害（chemotherapy related cognitive impairment，CRCI），患者可出現記憶力、學習能力、注意力、推理處理速度、執行功能和視覺空間技能的損害。隨著腫瘤患者的生存期延長，CRCI 也越來越備受臨床關注。本研究結果發現，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組MoCA 評分低于未化療組（P＜0.05），提示以BTZ 為基礎化療可能會損害多發性骨髓瘤患者的認知功能。一項關于惡性血液病患者化療后認知功能相關性研究發現[13]，接受以BTZ 為基礎治療方案患者的執行功能和抽象功能顯著降低。本研究中化療≤4療程組MoCA 評分高于化療＞4 療程組（P＜0.05），與Khan MA 等[14]研究結果一致，提示隨著化療周期的增加，患者認知功能評分持續下降，分析認為隨BTZ用藥時間的延長，藥物積累加重了對神經的損傷，導致患者認知功能損害更加嚴重。

本研究結果顯示，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組HAMA、HAMD 評分低于未化療組（P＜0.05），提示與未化療患者相比，以BTZ 為基礎化療患者焦慮、抑郁癥狀改善，考慮原因可能是心理適應過程。化療≤4 療程組與化療＞4 療程組HAMA 和HAMD評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與Vardy JL等[15]研究結果相一致，提示BTZ 為基礎化療療程的長短對多發性骨髓瘤患者情緒無明顯影響。此外，本研究結果發現，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組血清TNF-α 水平高于未化療組，且化療≤4 療程組血清TNF-α 水平低于化療＞4 療程組（P＜0.05），提示與未化療患者相比，以BTZ 為基礎化療患者血清中TNF-α 水平升高，并且隨著BTZ 化療療程的延長，TNF-α 水平也隨之增高。既往研究表明[16，17]，TNF-α 影響海馬體的體積和神經再生，而成人海馬神經元生成與學習記憶、空間意識等生理功能密切相關。海馬體的結構和功能被破壞，損害了海馬神經再生，導致認知功能損害。另外，有研究發現[18]，炎癥因子TNF-α 水平升高會導致血腦屏障通透性改變，TNF-α 進入腦內誘導小膠質細胞活化，在大腦中進一步釋放TNF-α，導致神經元功能障礙。Shi DD 等[19]研究發現，化療組小鼠認知功能下降，血清中TNF-α明顯升高，內側前額葉皮質的樹突棘顯著喪失，表明化療誘導的認知功能障礙與細胞因子失調和神經可塑性障礙有關。本研究中Pearson 相關性分析顯示，化療組血清TNF-α 水平與MoCA 評分呈負相關（P＜0.05），與HAMA、HAMD 評分無相關性（P＞0.05）；HAMA 評分與HAMD 評分呈正相關（P＜0.05）。治療劑量BTZ 雖不能穿透血腦屏障，但BTZ 治療后患者血清中TNF-α 升高，由此推斷BTZ 可能通過炎癥因子途徑破壞血腦屏障，再進入中樞直接對神經細胞產生影響；并且現有的基礎研究也表明BTZ 可以通過激活p38 及caspase-3 誘發大鼠大腦皮質神經元凋亡，與劑量效應密切相關[20]。

綜上所述，BTZ 為基礎化療方案治療多發性骨髓瘤可能會損害患者認知功能，對患者情緒無明顯影響。隨著BTZ 用藥周期的延長，患者認知功能進一步下降。