阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床研究

謝小娥 張啟紅 伍時佐

前列腺癌是一種常見的泌尿系統惡性腫瘤，該病的發生與性激素、遺傳等因素密切相關，且多發生于中老年男性群體，可隨著病情的進展演變為去勢抵抗性前列腺癌，嚴重增加了治療難度[1]。目前，多西他賽聯合醋酸潑尼松是治療去勢抵抗性前列腺癌患者的首選化療方案，雖然治療后患者病情會相應地得到改善，但機體難以完全代謝消除藥物，易引發不良反應[2]。阿比特龍是一種選擇性、親和力均較強的不可逆靶向細胞色素酶P450（CYP）17抑制劑，其對孕烯醇酮的轉化具有抑制作用，用于聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠減輕毒副反應，為患者病情的改善提供有利幫助[3-4]。基于此，選取2019年12月-2020年12月陽江市人民醫院收治的80例去勢抵抗性前列腺癌患者的臨床資料做回顧性分析，對阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療的效果進行，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月-2020年12月陽江市人民醫院收治的80例去勢抵抗性前列腺癌患者進行回顧性分析，納入標準：（1）患者符合文獻[5]《中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊》中去勢抵抗性前列腺癌診斷標準；（2）患者臨床資料完整。排除標準：（1）合并自身免疫性疾病、精神疾病；（2）對此次研究治療藥物過敏；（3）合并其他重要臟器嚴重疾病；（4）高血壓未得到控制；（5）合并嚴重前列腺并發癥；（6）合并急性消化道潰瘍、消化道出血。以治療方案的不同作為分組依據，應用多西他賽和醋酸潑尼松治療為對照組（40例），應用阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療為觀察組（40例）。對照組年齡 50～73歲，平均（65.24±3.18）歲；病程2～7個月，平均（5.21±0.70）個月；病灶轉移情況：腦轉移2例，骨轉移19例，盆腔淋巴結轉移15例，內臟轉移4例。觀察組年齡51～74歲，平均（65.72±3.06）歲；病程2～8個月，平均（5.43±0.41）個月；病灶轉移情況：腦轉移3例，骨轉移21例，盆腔淋巴結轉移14例，內臟轉移2例。兩組上述一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組應用多西他賽和醋酸潑尼松治療，方法：靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20080366，規格：60 mg∶1.5 ml/瓶），75 mg/m2，1 個周期給藥 1 次；口服醋酸潑尼松（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字H35020318，規格：5 mg×100 片），5 mg/次，2 次 /d，服用21 d為1個周期；治療過程中監測患者血清PSA水平，觀察臨床癥狀變化情況，待臨床癥狀顯著緩解且PSA水平下降≥50%時，患者可進入化療休息期；若患者發生相關臨床癥狀且PSA水平升高超過25%，再次接受多西他賽和醋酸潑尼松治療。

觀察組在對照組基礎上聯合應用阿比特龍（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193207，規格：0.25 g×120片）治療，多西他賽和醋酸潑尼松治療方法同對照組，阿比特龍口服1 000 mg/次，1次/d，21 d為1個周期。

兩組均治療3個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組療效，對比兩組治療前后血清前列腺特異性抗原（PSA）水平與卡氏功能狀態評分（Karnofsky performance status score，KPS） 變 化 情況。臨床療效以血清PSA水平為評估指標，患者治療后血清PSA水平降低為正常表示完全緩解（CR），降低≥50%表示部分緩解（PR），降低不足50%或升高≤25%表示穩定（SD），升高超過25%表示進展（PD）。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。血清PSA水平檢測方法：分別于治療前、治療3個周期后空腹狀態下取患者靜脈血3 ml，經離心處理后保存血清樣本進行檢測，儀器為BK-1200型全自動生化分析儀（濟南童鑫生物科技有限公司）。KPS評分總分為100分，無癥狀，且體征正常為100分，死亡為0分，患者得分越高表明其身體健康狀況越好。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用（±s）表示，行t檢驗，計數資料采用（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為80.00%，對照組總有效率為57.50%，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 兩組血清PSA水平比較

治療前，兩組血清PSA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清PSA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清PSA水平對比[ng/ml，（±s）]

表2 兩組治療前后血清PSA水平對比[ng/ml，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對照組（n=40） 60.57±8.32 26.72±2.42 19.533 0.005觀察組（n=40） 60.73±5.10 12.49±1.38 45.652 0.001 t值 0.082 25.540 P值 0.524 0.003

2.3 兩組KPS評分比較

治療前，兩組KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分對比[分，（±s）]

表3 兩組治療前后KPS評分對比[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對照組（n=40） 70.44±9.24 79.57±5.06 4.333 0.027觀察組（n=40） 70.36±8.12 86.79±5.35 8.448 0.023 t值 0.033 4.902 P值 0.635 0.025

3 討論

前列腺癌作為一種男性常見的惡性腫瘤之一，其早期癥狀并不明顯，因此大部分患者在初次診斷時，癌癥已經發展到中期或晚期，且多數已發展到轉移性前列腺癌階段。轉移性前列腺癌患者常用內分泌治療，雖然大部分患者治療初期時可以取得顯著療效，但長期治療后會產生耐藥性，體內PSA水平升高，導致病情進展為去勢抵抗性前列腺癌[6]。去勢治療是一種對于進展期前列腺癌進行治療的標準方法，該方式往往能夠有效減輕腫瘤帶來的負擔，提高患者的生活質量，然而去勢治療的預后通常較差，通過該方法治療的患者大多會逐漸發展為去勢抵抗性前列腺癌。去勢抵抗性前列腺癌通常被稱為激素耐藥型前列腺癌，對于該疾病患者來說基本沒有手術治療的機會，只能采取合理的藥物方案對其進行治療。

多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢抵抗性前列腺癌，前者可抑制腫瘤細胞的生長，誘導其凋亡，而后者具有抑制促腎上腺皮質激素（ACTH）的作用，兩者聯合治療能夠破壞雄激素受體，達到治療的目標。阿比特龍屬于CYP17抑制劑，對機體其他部位與睪丸雄激素合成均可發揮抑制效果，并且可降低皮質醇水平，減緩去勢抵抗性前列腺癌患者病情進展速度[7-8]。結合此次研究結果：治療后，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），這一結果與樓正達等[9]研究結果類似：觀察組總有效率為73.81%，顯著高于對照組的50.00%。以上結果說明阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠提高患者的臨床效果。雄激素對前列腺癌細胞內的受體進行持續不斷的刺激是導致前列腺癌進一步發展的主要原因之一，多西他賽聯合醋酸潑尼松治療可以對腫瘤細胞生長與雄激素受體發揮刺激作用，通過誘導腫瘤細胞凋亡而達到治療前列腺癌的目標，但進行該治療以后，癌細胞內仍有可能有一定量的雄激素合成，使前列腺癌有所發展。因此在此基礎上加用阿比特龍有助于降低患者體內雄激素水平，破壞前列腺癌的微環境，使臨床療效得到顯著提升[10]。此外，CYP17-a1酶是一種能夠調節患者體內雄激素合成的限速酶，這種限速酶存在于患者體內的前列腺癌細胞中，從理論上來說，對CYP17-a1酶進行有效抑制對前列腺癌的治療有一定效果，阿比特龍對CYP17-a1酶活性具備的選擇性抑制作用可阻斷腎上腺來源，避免睪酮轉化為雙氫睪酮，減少睪丸來源的雄激素生成，實現抑制腫瘤生長的目的[11-12]。此次研究中：兩組治療后血清PSA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），該結果與吳波等[13]研究結果相似，其研究中，研究組治療后血清PSA水平為（12.45±1.62）ng/ml，說明阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療對去勢抵抗性前列腺癌患者PSA水平的改善具有積極作用。PSA是臨床上檢測前列腺癌的重要指標，其屬于絲氨酸蛋白酶，主要由前列腺上皮細胞合成與分泌[14]。本研究組中，觀察組治療后血清PSA水平改善效果優于對照組，可能是阿比特龍對受體的選擇性相對強于多西他賽、潑尼松等藥物，同時對突變因素激活的部分雄激素受體具有抑制作用，可在聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療時進一步降低患者PSA水平，減緩腫瘤的發展速度，減輕疾病與癥狀對患者機體造成的影響。

此次研究中，治療后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05），說明去勢抵抗性前列腺癌患者應用阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠促進機體健康狀況的改善。據相關研究報道，前列腺癌患者病情持續進展的原因可能是雄激素持續對前列腺癌細胞中雄激素受體進行刺激，即使患者接受去勢治療，體內癌細胞仍然會合成少量雄激素，導致病情進一步發展[15-16]。與此同時，CYP17-a1對體內雄激素的生物合成具有限制作用，同時存在于人體前列腺癌細胞中，故治療時可通過限制CYP17-a1改善患者雄激素水平，達到控制去勢抵抗性前列腺癌發展的目標。阿比特龍作為CYP17抑制劑，在聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療的過程中可以調節CYP17-a1的表達水平，對性腺外途徑進行刺激，使其產生的雄性激素減少而延緩腫瘤進展，進一步改善患者的健康狀況。此外，患者單一接受多西他賽和醋酸潑尼松治療難以促進藥物的代謝與消除，加用阿比特龍有助于減輕化療引起的毒副反應，有限提升安全性，加之阿比特龍不僅可以抑制CYP17，而且對3β羥基類固醇脫氫酶的生物活性同時具有抑制作用，有助于促進自體抗腫瘤效果的提高，確保患者病情經過治療后得到顯著改善[17-18]。

綜上，應用阿比特龍聯合多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢抵抗性前列腺癌患者，不僅效果確切，而且有助于改善患者血清PSA水平、提高機體健康狀況。