多探針PET成像觀察輕度認知障礙

鮑志國，周 青，趙 森，杜 森，方 建，王大勇

(1.河南大學第一附屬醫院放射科，2.神經內科，3.核醫學科,河南 開封 475000)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是嚴重危害老年人身體健康甚至生命的神經退行性疾病，其早期主要表現為記憶損傷和認知功能下降[1]。輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是AD發展進程中的過渡階段，約2/3 AD患者由MCI轉化而來[2]；觀察MCI患者腦內病理學特征可能為早診斷、早預防AD提供依據[3]。腦內彌漫性細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)斑塊沉積和由過磷酸化tau蛋白沉積形成的細胞內纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)被認為是AD的兩大病理標志物，MCI階段腦內即已發生Aβ斑塊異常沉積[4-5]。本研究利用多探針PET觀察MCI患者腦內Aβ斑塊、tau蛋白沉積及葡萄糖代謝的影像學特征，并分析其相互關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 40例MCI患者和30名健康受試者(NC組)數據均來源于ADNI(Alzheimer disease neuroimaging initiative)數據庫(http://adni.loni.usc.edu/)，均于半年內接受兩次多探針PET腦成像，包括以18F-florbetaben(FBB)或18F-florbetapir(AV45)的為顯像劑的Aβ斑塊PET顯像(Aβ-PET)，以18F-flortaucipir(AV1451)為顯像劑的tau蛋白沉積PET顯像(tau-PET)和18F-FDG葡萄糖代謝PET顯像(FDG-PET)。基于視覺判斷有/無皮層Aβ斑塊滯留，將MCI患者分為Aβ陽性MCI組(Aβ+ MCI組)和Aβ陰性MCI組(Aβ- MCI組)。

1.2 數據預處理及分析 采用SPM12對數據進行預處理及逐像素統計分析。首先以FDG-PET圖像為參考，以標準化的互信息為目標函數，對Aβ-PET和tau-PET圖像進行剛體變換，以完成多種探針PET圖像的空間對齊；之后以SPM12中的FDG-PET標準腦模板為參考標準，以圖像強度的相似度為測度函數，將FDG-PET圖像標準化至蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間，并以相同的變換參數作用于變換后的Aβ-PET和tau-PET圖像，完成全部受試者多探針PET圖像的空間對齊；最后使用半高寬為8 mm3的高斯核對空間標準化后的圖像進行高斯平滑，以去除圖像噪聲。

基于SPM12的廣義線性模型對預處理后的PET圖像進行逐像素統計分析。分別對Aβ+ MCI組、Aβ- MCI組與NC組行雙樣本t檢驗，以小腦為參考區，逐像素計算標準攝取分數比值(standard uptake value ratio, SUVR)[6]，并以全部受試者的年齡、性別和受教育年限作為協變量，以消除個體生理基線的差異。以P<0.05(FDR校正)、團簇>5個體素為閾值，分別得到Aβ+ MCI組和Aβ- MCI組相對于NC組Aβ斑塊、tau蛋白沉積異常和FDG代謝異常區域，并將其疊加于MNI空間的三維表面上，生成統計參數圖。

1.3 相關性分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件，對各組性別分布行χ2檢驗，以t檢驗比較年齡、受教育年限和簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評分。使用WFU_pickatlas軟件，基于AAL(automated anatomical labeling)圖譜[7]選取AD發病初期的特征腦區為ROI，主要包括杏仁核、扣帶回后部、海馬、海馬旁回、頂葉、楔前葉及顳中回，并存儲為7個ROI的掩模圖像(mask)；然后通過圖像相乘方法分別提取Aβ+ MCI組全部患者Aβ-PET、tau-PET和FDG-PET中各ROI的平均圖像強度值，再計算各ROI的FDG攝取與Aβ斑塊和tau蛋白沉積的Pearson相關系數。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 Aβ+ MCI組、Aβ- MCI組與NC組的年齡、性別及受教育年限差異均無統計學意義(P均>0.05)；Aβ+ MCI組與Aβ- MCI組MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 40例MCI患者及30名健康對照者基本資料比較

2.2 逐像素統計分析 相比NC組，Aβ+ MCI組Aβ斑塊全腦彌漫升高(圖1A)，累及雙側大部分新皮質區域、雙側扣帶回皮質以及顳葉內側面結構，包括海馬、杏仁核和雙側基底節如尾狀核、蒼白球及丘腦；tau蛋白沉積NFT區域呈大范圍對稱性增加(圖1B)，累及區域包含邊緣系統如海馬、海馬旁回、杏仁核、扣帶回等，以及新皮層如額葉、頂葉等，小于Aβ斑塊區域，但幾乎累及全腦；葡萄糖代謝則呈局部降低(圖1C)，主要包括雙側扣帶回、雙側楔前葉及雙側頂葉。

圖1 與NC組相比，Aβ+ MCI組Aβ斑塊、tau沉積和FDG代謝異常腦區 A.Aβ斑塊異常增加腦區； B.tau沉積異常腦區； C.FDG代謝異常腦區 (暖色表示升高；冷色表示降低；色彩條為t值；L：左側；R：右側)

相比NC組，Aβ- MCI組Aβ斑塊主要在左側梭狀零星增加，于雙側頂葉、雙側中央后回、右側丘腦及右側顳葉減少(圖2A)；tau蛋白沉積在右側額葉、右側運動區及左側梭狀回有所上升，在右側尾狀核降低(圖2B)；葡萄糖代謝在左側梭狀回、右側頂葉及右側中央后回降低(圖2C)。

圖2 與NC組相比，Aβ- MCI組Aβ斑塊、tau沉積和FDG代謝異常腦區 A.Aβ斑塊異常增加腦區； B.tau沉積異常腦區； C.FDG代謝異常腦區 (暖色表示升高；冷色表示降低；色彩條為t值；L：左側；R：右側)

2.3 相關性分析 7個ROI的Aβ斑塊與FDG攝取均無明顯相關(P均>0.05)；tau蛋白沉積與FDG攝取在杏仁核(r=-0.56，P<0.01)、扣帶回后部(r=-0.61，P<0.01)、海馬(r=-0.45，P=0.04)、海馬旁回(r=-0.51，P=0.02)、楔前葉(r=-0.49，P=0.02)和顳中回(r=-0.53，P=0.01)呈負相關，而在頂葉無明顯相關(r=0.01，P=0.97)。見圖3。

圖3 Aβ+ MCI組各ROI Aβ斑塊、tau沉積與FDG代謝的相關性 A.杏仁核； B.扣帶回后部； C.海馬； D.海馬旁回； E.頂葉； F.楔前葉； G.顳中回

3 討論

每年約12%的MCI患者轉化為AD，故篩選具有AD特征的MCI患者具有重要臨床意義。Aβ斑塊和基于tau蛋白沉積的NFT是AD的主要病理學標志物[8]。既往研究[9]發現，在AD患者發生明顯認知障礙的15～20年前，其腦內已出現神經病理學標志物。根據美國國家老齡研究所/阿爾茨海默病協會(National Institute on Aging/Alzheimer's Association, NIA/AA)的定義[10]，MCI患者同時具備臨床認知損傷和AD病理學生物標志物聚集時，即可診斷為前驅性AD。本研究發現，相比NC組，Aβ+ MCI組Aβ斑塊沉積呈全腦彌漫性增加，累及所有皮層和核團；tau蛋白呈大范圍對稱性沉積增高，幾乎累及所有AD特征腦區，如海馬、杏仁核、扣帶回后部、頂葉及額葉等；相反，Aβ- MCI組Aβ斑塊和tau蛋白沉積則較NC組有所減低。Aβ+ MCI患者具有AD的神經病理學特征，且其分布與AD相似，推測其更易發展為AD，可視為AD前驅期。

在AD臨床前期，腦內已出現Aβ斑塊和tau蛋白沉積，且Aβ斑塊早于tau蛋白沉積；在AD前驅期，Aβ斑塊于全腦彌散性沉積，至AD階段沉積范圍無明顯變化；tau蛋白沉積則最早發生于內嗅皮層，在MCI階段向邊緣系統擴散沉積，在AD階段擴散至新皮層，達到全腦彌散性tau沉積[9]。本研究結果亦證實Aβ+ MCI組Aβ斑塊于全腦彌散性沉積；而tau蛋白沉積區域雖然小于Aβ斑塊，但幾乎已累及全腦，與文獻[11]報道的AD階段tau蛋白沉積分布相似，提示Aβ+MCI患者發展為AD的概率更高，即Aβ+ MCI患者在認知損傷達到AD臨床診斷標準前，其腦內神經病理學改變已與AD相似，由此可推斷Aβ+ MCI為AD前驅期，且腦內Aβ斑塊彌漫性沉積可能加快tau蛋白沉積進程。

腦組織萎縮和葡萄糖代謝降低是AD的兩大神經退行性病變特征，其中雙側顳葉和雙側頂葉FDG代謝降低已經明確列入AD早期輔助診斷臨床指南，然而目前對于Aβ斑塊和tau蛋白沉積對FDG代謝的影響尚無定論[12-13]。本研究結果顯示，在可早期輔助診斷AD的7個關鍵腦區中，Aβ斑塊與FDG攝取均無明顯相關，提示Aβ斑塊對神經活動的毒性作用主要來源于游離寡聚體，而非Aβ斑塊[14]；tau蛋白沉積則在除頂葉之外的其他6個腦區中均與FDG攝取呈負相關，提示Aβ+ MCI患者局部tau蛋白沉積增加可引起局部葡萄糖代謝減低，支持tau蛋白在AD發病進程中具有主要神經毒性作用的理論[15]。

綜上所述， Aβ+ MCI患者Aβ斑塊和tau蛋白沉積分布與AD患者相似，具有AD的病理學特征，提示Aβ+ MCI更有可能轉換為AD，可視之為AD前驅階段。Aβ斑塊雖為AD病理性標志物之一，但與神經元代謝減低無明顯相關；tau蛋白沉積所引發的神經元功能活動減低可能是AD主要發病機制。