MRI影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)

劉曉東，王新宇，寧 剛

(1.攀枝花市中心醫(yī)院放射影像科，四川 攀枝花 617067；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院放射科，四川 成都 610041)

乳腺癌因其高度異質(zhì)性已成為世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率一直緩慢上升[2-3]。Ki-67是一種細(xì)胞增殖抗原，在乳腺癌診療過程具有重要意義[4-6]。近年來，MRI已成為乳腺癌不可或缺的輔助檢查方式，其中，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)為乳腺M(fèi)R檢查的常規(guī)序列。影像組學(xué)可基于DWI圖挖掘出肉眼無法辨別的信息，為疾病診療提供決策支持。本研究探討基于DWI和表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析攀枝花市中心醫(yī)院于2016年8月—2020年4月收治的212例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，均為女性，年齡24～87歲，中位年齡49歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，且有Ki-67檢測結(jié)果；②于活檢或手術(shù)前1周內(nèi)接受乳腺M(fèi)R檢查，圖像質(zhì)量良好；③病灶為單發(fā)腫塊，最大徑≥1.0 cm。采用分層抽樣方法按7∶3比例將患者分為訓(xùn)練集(n=148)和驗(yàn)證集(n=64)。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDx 3.0T超導(dǎo)MR系統(tǒng)，配備4通道相控陣乳腺專用線圈，采集乳腺軸位DWI，參數(shù)：TR 9 100 ms，TE 59.3 ms，TI 220.0 ms，層厚 4.0 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，b值為0、50、100、200、400、600、800和1 000 s/mm2。

1.3 圖像分析 將多b值DWI導(dǎo)入GE AW4.6后處理工作站，生成b=1 000 s/mm2的ADC圖。由具有8年和10年乳腺影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師各1名分別于軸位DWI及ADC圖上測量腫瘤最大徑和ADC，取二者平均值作為結(jié)果。采用圖像分割軟件ITK-SNAP3.8.0(http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php?n=Downloads.SNAP3)沿軸位DWI(b=1 000 s/mm2)和ADC圖中腫瘤邊緣逐層手動勾畫ROI，獲得全腫瘤感興趣體積(volume of interest, VOI)，見圖1。

圖1 手動勾畫腫瘤ROI示意圖 A、B.基于DWI圖勾畫病灶ROI(紅色區(qū)域)； C.生成基于DWI的全腫瘤VOI； D、E.基于ADC圖勾畫病灶ROI(紅色區(qū)域)； F.生成基于ADC圖的全腫瘤VOI

1.4 提取、篩選影像組學(xué)特征和構(gòu)建模型 采用開源軟件Python(https://www.python.org/)中的PyRadiomics軟件包基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)提取影像組學(xué)特征。通過z-score標(biāo)準(zhǔn)化法對所有特征行標(biāo)準(zhǔn)化處理。采用常數(shù)項(xiàng)剔除法、Spearman相關(guān)性分析、最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法逐步降維篩選出最優(yōu)影像組學(xué)特征。應(yīng)用L1正則化邏輯回歸(logistic regression, LR)方法分別建立基于DWI、ADC圖及DWI+ADC圖的模型DWI、模型ADC及模型DWI+ADC。

1.5 Ki-67檢測 采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)方法進(jìn)行Ki-67檢測，由2名具有10年以上病理診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師以惡性細(xì)胞陽性染色百分比記錄Ki-67表達(dá)評分，Ki-67表達(dá)≥14%為高表達(dá)，Ki-67表達(dá)<14%為低表達(dá)[7]，意見不一致時，經(jīng)討論決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R studio 3.6.1統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較Ki-67高低表達(dá)患者間及訓(xùn)練集與驗(yàn)證集間發(fā)病年齡、腫瘤最大徑、病灶A(yù)DC的差異。以受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線評價各模型預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)的效能，計(jì)算相應(yīng)的曲線下面積(area under the curve, AUC)，并采用DeLong檢驗(yàn)比較模型AUC的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

212例中，176例腫瘤呈Ki-67高表達(dá)、36例Ki-67低表達(dá)；腫瘤最大徑1.40～11.60 cm，中位腫瘤最大徑為2.70 cm；腫瘤ADC為0.45～1.96×10-3mm2/s，中位ADC為0.85×10-3mm2/s。Ki-67高、低表達(dá)患者年齡、腫瘤最大徑及ADC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者年齡、腫瘤最大徑及ADC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表1 Ki-67高、低表達(dá)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者一般資料比較

表2 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者一般資料比較

2.1 提取和篩選影像組學(xué)特征 分別基于DWI、ADC圖、DWI+ADC圖提取124、124、248個影像組學(xué)特征，包含描述體素強(qiáng)度的一階統(tǒng)計(jì)學(xué)特征如平均值、最大、最小值等，二維和三維空間病灶大小和形狀特征，以及包括灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、鄰域灰度差矩陣及灰度相差矩陣的紋理特征，并以常數(shù)項(xiàng)剔除法分別篩選出123、119、242個影像組學(xué)特征；經(jīng)Spearman相關(guān)性分析消除高維冗余特征，以r>0.9為強(qiáng)關(guān)聯(lián)的分界點(diǎn)，分別篩選出44、73、94個影像組學(xué)特征；最后經(jīng)LASSO算法分別篩選出12、7、13個最優(yōu)影像組學(xué)特征。見圖2～4。

圖2 采用LASSO算法基于DWI篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征 A.調(diào)整參數(shù)λ使模型DWI擬合損失值二項(xiàng)偏差最小，以篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征； B.篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征的系數(shù)收斂圖

圖3 采用LASSO算法基于ADC圖篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征 A.調(diào)整參數(shù)λ使模型ADC擬合損失值二項(xiàng)偏差最小，以篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征； B.篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征的系數(shù)收斂圖

圖4 采用LASSO算法基于DWI+ADC圖篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征 A.調(diào)整參數(shù)λ使模型DWI+ADC擬合損失值二項(xiàng)偏差最小，以篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征； B.篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征的系數(shù)收斂圖

2.2 構(gòu)建模型及評價效能 基于篩選出的最優(yōu)影像組學(xué)特征，分別建立了預(yù)測模型DWI、模型ADC及模型DWI+ADC。ROC曲線(圖5)顯示，模型DWI、模型ADC、模型DWI+ADC預(yù)測訓(xùn)練集乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)的AUC分別為0.82、0.87、0.94，在驗(yàn)證集的AUC分別為0.81、0.84、0.93，見表3。DeLong檢驗(yàn)顯示，模型DWI+ADC的AUC高于模型DWI(Z=-3.44，P<0.01)及模型ADC(Z=-2.79，P=0.01)，模型DWI與模型ADC的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.07，P=0.28)。

圖5 3種模型預(yù)測訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)的ROC曲線

表3 3種模型預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)的效能

3 討論

癌癥的本質(zhì)是細(xì)胞增殖失去限制，而Ki-67能反映細(xì)胞增殖活性。既往研究[8-10]表明，在乳腺癌診療過程中，檢測Ki-67具有重要作用；但目前檢測Ki-67的方式均屬有創(chuàng)，且所獲結(jié)果難以全面反映乳腺癌的異質(zhì)性。

影像組學(xué)對于診斷及治療乳腺癌具有較好的應(yīng)用價值，基于MRI影像組學(xué)可于術(shù)前預(yù)測乳腺癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)[11-12]。DWI和ADC圖上，腫瘤信號受水分子擴(kuò)散程度影響；水分子擴(kuò)散與細(xì)胞增殖狀態(tài)有關(guān)，而Ki-67能反映細(xì)胞的增殖狀態(tài)，故基于DWI及ADC圖篩選出的最優(yōu)影像組學(xué)特征有助于預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)。本研究基于 DWI、ADC及DWI+ADC圖分別篩選出12、7、13個最優(yōu)影像組學(xué)特征，包括量化圖像強(qiáng)度特性的一階統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、描述三維空間腫瘤形狀和大小的形態(tài)學(xué)特征及體現(xiàn)圖像中不同灰度級相對位置信息的紋理特征，反映了腫瘤形態(tài)差異和圖像不均勻性。梁翠珊等[11]基于1.5T MR儀采集的軸位T2WI建立術(shù)前預(yù)測乳腺癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)的影像組學(xué)分類器，其在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中的AUC為0.762，在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中的AUC為0.740。本研究基于以3.0T MR儀采集的DWI、ADC及DWI+ADC圖進(jìn)行影像組學(xué)分析，分別建立預(yù)測模型DWI、模型ADC及模型DWI+ADC，其在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中的AUC分別為0.82、0.87、0.94，在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中的AUC分別為0.81、0.84、0.93，提示3種預(yù)測模型均有助于術(shù)前預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)，且模型DWI+ADC的預(yù)測效能最高。本研究中所獲模型的預(yù)測效能高于上述研究，主要原因可能在于DWI較T2WI包含更多不可視化信息。

ZHANG等[12]于b=800 s/mm2的乳腺DWI上逐層手動勾畫病灶ROI，并將ROI復(fù)制至相應(yīng)ADC圖上獲得VOI，以篩選最優(yōu)影像組學(xué)特征，并建立基于ADC圖的邏輯回歸模型術(shù)前預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67增殖指數(shù)，其在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中，模型的AUC為0.75，測試集數(shù)據(jù)中模型的AUC為0.72。DAVNALL等[13]認(rèn)為DWI與ADC圖上病灶雖空間位置一致，但ADC圖空間分辨率較低，導(dǎo)致病灶形態(tài)邊界有所差異，因此直接將DWI上的病灶ROI復(fù)制至ADC圖上可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。LIU等[14]基于DWI(b=1 000 s/mm2)最大層面病灶建立術(shù)前預(yù)測乳腺癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)的影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中的AUC為0.674，在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的AUC為0.643。乳腺癌具有高度異質(zhì)性，單一層面不能完全反映整個腫瘤的信息，基于全腫瘤進(jìn)行分析能獲得更全面的信息，使結(jié)果更為準(zhǔn)確。本研究基于DWI(b=1 000 s/mm2)進(jìn)行全腫瘤分析，于ADC圖上手動勾畫病灶ROI，識別病灶邊界更為準(zhǔn)確，所獲預(yù)測模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中的效能均更佳。

本研究的局限性：①樣本量小，且來源單一，所獲模型的穩(wěn)定性和實(shí)用性有待進(jìn)一步觀察；②排除了最大徑<1 cm的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，結(jié)果可能存在偏倚；③僅基于DWI進(jìn)行分析，有待聯(lián)合其他序列等進(jìn)行深入研究。

綜上所述，基于術(shù)前DWI及ADC圖影像組學(xué)模型均能有效預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)狀態(tài)，二者聯(lián)合模型的預(yù)測效能更佳，有望為術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ki-67表達(dá)提供手段。