非動脈期高強化的肝膽期低信號肝硬化結節富血供轉變危險因子

邢 飛，張學琴，繆小芬，張 濤，邢 偉

(1.南通大學附屬南通第三醫院影像科，江蘇 南通 226006；2.蘇州大學附屬第三醫院影像科，江蘇 常州 213003)

釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增強MRI逐漸用于檢查肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)高危人群，常可發現動脈期(arterial phase, AP)T1WI呈等或低強化而肝膽期(hepatobiliary phase, HBP)呈低信號的肝硬化結節，即非動脈期高強化(AP hyperenhancement, APHE)的HBP低信號結節[1-3]，包括大部分高級別異型增生結節(high-grade dysplastic nodules, HGDN)、早期肝細胞癌(early HCC, eHCC)、部分不典型進展期HCC及極少數低級別異型增生結節(low-grade dysplastic nodules, LGDN)[2]，均有向富血供HCC轉化的潛在風險。目前國內有關Gd-EOB-DTPA用于檢出非APHE的HBP低信號肝硬化結節及預測其轉歸方面的報道甚少[4]。因此，本研究采用Gd-EOB-DTPA增強MRI觀察非APHE的HBP低信號肝硬化結節發生富血供轉變的危險因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年7月—2018年12月64例于南通大學附屬南通第三醫院接受2次及以上Gd-EOB-DTPA增強MR掃描的慢性乙型肝炎、肝硬化患者，男39例，女25例，年齡43～77歲，平均(59.8±12.3)歲；其中55例存在單發、9例存在多發結節(2～5個/例)；共檢出83個非APHE的HBP低信號結節。納入標準：①首診Gd-EOB-DTPA增強MRI檢出肝臟非APHE的HBP低信號結節；②接受至少1次Gd-EOB-DTPA增強MRI復查；③首、末次Gd-EOB-DTPA增強MRI間隔時間≥3個月；④于2周內完成基線MR掃描及血常規、肝功能和甲胎蛋白檢查。排除標準：①肝囊腫、血管瘤、轉移瘤等其他非肝硬化相關病變；②隨訪期間發現結節發生富血供轉變前，曾接受靶病灶穿刺活檢或射頻消融、介入等治療。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips 3.0 T超導多源發射MR機，16通道腹部線圈。囑患者仰臥，行腹部軸位全肝MR掃描；參數：軸位雙回波T1W，TR 130.00～250.00 ms，TE 4.50 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×160；軸位脂肪抑制T2W，TR 2 000.00 ms，TE 90.00 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×160；彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)，TR 5 000.00 ms，TE 55.00 ms，b=0、800 s/mm2，矩陣128×160。之后經肘靜脈以流率1.0～1.5 ml/s注射對比劑Gd-EOB-DTPA(德國拜耳醫藥保健公司)0.1 ml/kg，采用T1高分辨率各向同性容積激發序列，于注射后20、60、180 s及20 min分別采集AP、門靜脈期、延遲期及HBP圖像。

1.3 圖像分析 由2名具有7年以上MRI診斷經驗的醫師閱片，記錄HBP MRI中的結節大小(最大徑)及其MRI表現(DWI、T2WI高信號，是/否含脂)，計算結節增長率：結節增長率(×10-3/天)=[(D1-D2)/D2]/(MRI隨訪截止時間-首診時間)，D1為隨訪截止時最大徑，D2為首診時結節最大徑；根據隨訪期間增強MRI示結節是否APHE將其分為富血供轉變組及非富血供轉變組。意見產生分歧時，經協商達成一致。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0、MedCale 17.9及GraphPad Prism 9統計軟件。以Shapiro-Wilk法檢驗計量資料的正態性；以±s表示符合正態分布的計量資料，行獨立樣本t檢驗；以中位數(上下四分位數)表示非正態分布的計量資料，行Mann-WhitneyU檢驗。采用Kaplan-Meier曲線觀察結節富血供轉變率，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，并采用Cox回歸模型預測結節富血供轉變的危險因子。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MRI隨訪 共對64例完成1～7次MRI復查，中位次數2.00(1.00，3.00)次；隨訪時長98～2357天，中位時長482.00(361.50，837.00)天。期間24例的25個(25/83，30.12%)結節發生富血供轉變(圖1、2)，截止至第6、12、24個月，結節累積富血供轉變率分別為3.61%(3/83)、10.84%(9/83)及25.30%(21/83)(圖3)；其余40例共58個結節未發生富血供轉變。

圖1 患者女，67歲，非APHE的HBP低信號肝臟結節發生富血供轉變 A.軸位增強動脈期MRI顯示S4段、肝S7/8段結節(箭)無明顯強化； B.軸位增強肝膽期 MRI示肝內多發低信號結節(箭)，位置與圖A相對應，其最大徑分別約12 mm和16 mm； C、D.軸位MR T2WI(C)及DWI(D)示稍高信號病灶(箭)； E、F.隨訪6個月，軸位增強動脈期(E)及肝膽期(F)MRI示肝S7/8段結節增大，伴富血供轉變(箭)，肝膽期低信號，最大徑約30 mm，肝S4段結節基本消失

圖2 患者男，55歲，非APHE的HBP低信號肝臟結節發生富血供轉變 A.軸位動脈期增強MRI未見明顯強化的肝結節； B.軸位肝膽期增強MRI示肝S4段低信號結節(箭)，最大徑約11 mm； C、D.軸位T2WI(C)及DWI(D)均未見明顯病灶； E、F.隨訪34個月，軸位動脈期(E)及肝膽期(F)增強MRI示肝S4段結節增大，伴富血供轉變(箭)，肝膽期呈低信號，最大徑約35 mm

圖3 非APHE的HBP低信號肝臟結節富血供轉變發生率 結節總富血供轉變發生率為30.12%，截至第6、12及24個月，累積發生率分別為3.61%、10.84%及25.30% 圖4 非APHE的HBP低信號肝臟結節增長率預測富血供轉變的ROC曲線

富血供轉變組(n=25)中，88.00%(22/25)結節增大，其中54.54%(12/22)DWI或T2WI呈高信號；12.00%(3/25)結節大小無明顯變化， 33.33%(1/3)于DWI或T2WI呈高信號。非富血供轉變組(n=58)中，55.17%(32/58)結節增大，其中15.63%(5/32)DWI或T2WI呈高信號；41.38%(24/58)結節大小無明顯變化，12.50%(3/24)DWI或T2WI呈高信號；3.45%(2/58)結節消失。

25個富血供結節中，手術切除14個，術后病理證實均為HCC；其余11個接受射頻消融或介入治療。

2.2 富血供轉變危險因子分析 2組患者HCC病史、結節是/否DWI或T2WI呈高信號及其增長率均存在顯著差異(P均<0.05，表1、2)。ROC曲線(圖4)顯示，以0.60×10-3/天為結節增長率的最佳截斷值，其預測發生富血供轉變的敏感度為72.00%，特異度為87.93%，曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.83(95%CI0.73～0.90,P<0.01)。多因素Cox回歸分析結果顯示，結節DWI或T2WI呈高信號、增長率≥0.60×10-3/天均為發生富血供轉變的危險因子(表3)。

表1 2組慢性乙型肝炎、肝硬化患者臨床資料比較

表2 2組非APHE的HBP低信號肝硬化結節MRI表現比較

表3 非APHE的HBP低信號肝硬化結節發生富血供轉變的多因素Cox回歸分析

3 討論

2018 HCC診療指南[5]已將Gd-EOB-DTPA列為HCC一線影像學檢查手段，其診斷大部分臨界結節(如HGDN)、eHCC及少數小HCC的價值較高[2]。這些結節均處于HCC演變發展的不同階段，多已失去門靜脈血供，而腫瘤新生血管尚未完全形成，故表現為非APHE；且HCC進展過程伴隨OATP8表達降低，后者開始時間早于新生血管生成，使結節乏血供，HBP呈低信號表現[2]。目前對于此類結節的名稱尚未達成共識，MOTOSUGI等[1]基于肝臟影像報告和數據系統(liver imaging reporting and data system, LI-RADS)推薦以非APHE的HBP低信號結節作為其標準名稱。

近期文獻[6]報道非APHE的HBP低信號結節有成為富血供HCC的危險，其富血供轉變率為28.2%，隨訪第1、2、3年的轉變率分別為18.3%、25.2%及30.3%；且使肝臟其他區域新發HCC[7]及局部治療后HCC復發的風險增加[8]。肝硬化結節癌變過程中， DWI可見細胞密度增加，同時T2WI可見結節由等-低信號逐步轉變為稍高信號[9]。LI-RADS亦以結節DWI彌散受限及T2WI稍高信號為惡性征象[10]。有學者[11-13]發現HBP低信號聯合DWI高信號可顯著提高對肝硬化結節LI-RADS評分的準確性，特別是鑒別診斷HGDN與eHCC時；但DWI易受呼吸運動偽影干擾及容積效應影響，而T2WI對于病灶的檢出率相對較低。本研究聯合采用DWI和T2WI，發現非APHE的HBP低信號結節富血供轉變率為30.12%，隨訪第6、12、24個月轉變率分別為3.61%、10.84%、25.30%，且結節DWI或T2WI呈高信號為富血供轉變的危險因子之一。

形態學所見亦可提示結節惡變，LI-RADS將閾值及亞閾值增長作為診斷HCC的依據[10]。HIGAKI等[13]等發現高風險結節向富血供轉變的同時多有增大。KIM等[14]報道，相比基線臨床及MRI特征，結節增長率是其發生富血管轉變的重要因素。有研究[2]認為根據基線病灶最大徑可預測其富血供轉變，最佳截斷值為9～15 mm；但也有研究[13]發現基線病灶最大徑與富血供轉變無關，可能與樣本選擇偏倚有關。本研究2組結節首診最大徑差異無統計學意義，但富血供轉變組結節增長率明顯高于非富血供轉變組，且Cox回歸分析結果顯示增長率≥0.60×10-3/天為其發生富血供轉變的危險因子。

目前對于非APHE的HBP低信號結節的處理方案尚無明確結論[3]。LI-RADS基于肝硬化結節分類，以大多數非APHE的HBP低信號結節(最大徑<20 mm且無AP高強化)為LR-3類病變，推薦3～6個月后進行影像學復查；而部分結節基線DWI或T2WI呈高信號，或隨訪期間直徑增大滿足亞閾值增長，即表現出惡性征象，可將其上調至LR-4類；推薦通過多學科會診制定后續處置方案[10]。

本研究的主要局限性：①為單中心回顧性研究，且樣本量小，可能存在選擇偏倚；②因隨訪時間較短，部分患者的陰性結果可能并不準確；③部分病例缺乏病理學證實。

綜上，Gd-EOB-DTPA增強MRI顯示為非APHE的HBP低信號肝硬化結節DWI或T2WI呈高信號及增長率≥0.60×10-3/天為其發生富血供轉變的危險因子。