新型冠狀病毒肺炎兒童合并急性腦炎的臨床特點及研究進展

許普 綜述 王來栓 周文浩 審校

（國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院新生兒科，上海 201102）

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被發現以來，在全世界范圍內迅速傳播。根據世界衛生組織的數據，截至2022年7月25日，全球有5.6億新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）確診病例，其中600萬例 死亡［1］。自2020年3月日本報道首例COVID-19相關腦炎［2］后，COVID-19神經系統并發癥報道增多，成人病例主要表現為非特異性頭痛、意識不清、頭暈和腦卒中等［3-4］。腦炎、急性播散性腦脊髓炎、視神經炎等重癥神經系統并發癥偶有報道［5-6］。與成人相比，兒童SARS-CoV-2感染病例病情較輕，以呼吸系統癥狀為主，但仍有部分病例合并神經系統癥狀［7］。COVID-19合并急性腦炎或相關腦病患兒臨床癥狀重，如未能早期識別、及時治療，病死率高，預后差。近兩年國外多篇文獻中有所報道［8-9］，尤其我國臺灣地區在COVID-19流行期間，詳細報道了COVID-19合并急性腦炎的病例［10-13］，為我們進一步認識該類疾病奠定了基礎。本文將對國外相關文獻及我國臺灣地區相關病例進行綜述，以期提升臨床醫生對COVID-19合并腦炎兒童病例的識別、處理能力。

1 SARS-CoV-2感染導致急性腦炎或相關腦病的機制

COVID-19相關神經系統表現的病理生理學仍在研究中。病毒通過直接侵襲神經系統、產生細胞因子炎癥風暴等形式導致急性腦炎。SARS-CoV-2可能通過血腦屏障或通過腦神經以跨突觸的方式感染中樞神經系統［6，14-15］。有尸體解剖報道稱在嗅黏膜和接受嗅束投射的神經解剖區域中，發現了完整的SARS-CoV-2顆粒和SARS-CoV-2 RNA的存在，表明SARS-CoV-2侵襲神經系統可能是通過軸突運輸發生的。但在一些與嗅黏膜沒有直接聯系的中樞神經系統區域（如小腦）中亦可檢測到SARS-CoV-2 RNA，因此亦可能存在其他機制或途徑，如攜帶SARS-CoV-2的白細胞穿過血腦屏障或病毒沿中樞神經系統內皮細胞進入［16-17］。然而在腦脊液和腦組織中進行SARS-CoV-2聚合酶鏈式反應檢測結果大多為陰性［18-19］。Lewis等［18］對確診為COVID-19合并神經系統癥狀的304名患者進行腦脊液研究，發現6%患者腦脊液SARS-CoV-2陽性，提示存在病毒直接入侵神經系統導致急性腦炎的可能性，但比例較低。且大多神經病理學研究提示SARS-CoV-2在中樞神經系統中的存在與神經病理變化的嚴重程度沒有直接聯系［17，20-21］。SARSCoV-2導致細胞因子風暴和激活巨噬細胞，誘導炎癥風暴，可能是更為重要的原因。炎癥風暴也是SARS-CoV-2導致兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）、非特異性神經系統癥狀（包括頭痛和肌肉無力），以及其他免疫介導并發癥的重要病理生理基礎［6，20］。此外，炎癥風暴會導致血腦屏障紊亂［14，22］，誘發抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎或急性播散性腦脊髓炎或吉蘭-巴雷綜合征等［17，23］。除病毒直接入侵和炎癥風暴以外，也有研究認為機體高凝狀態和多臟器功能障礙也是SARS-CoV-2腦損傷的重要機制［6，15，24-26］。

2 COVID-19合并腦炎或相關腦病兒童病例特點

以“encephalitis”“COVID”“SARS-CoV-2”“Child”等為英文檢索詞，以“腦炎”“新型冠狀病毒肺炎”“新型冠狀病毒”“兒童”等為中文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、萬方全文數據庫、中國知網數據庫，檢索時限均為從建庫至2022年6月，檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，共檢索出文獻63篇，同時結合我國臺灣地區發布的腦炎病例詳細信息［10-13］。

2.1 兒童COVID-19合并腦炎或相關腦病的臨床表現

15%～25% COVID-19或 由COVID-19引 起 的MIS-C住院兒童出現不同嚴重程度的腦病，年齡范圍包括嬰兒及年齡較大的兒童，大部分既往無基礎疾病，可在COVID-19癥狀出現數周后出現腦炎或同時出現COVID-19和腦炎癥狀［27-30］。頭痛是最常見的神經系統表現，其次是抽搐、嗜睡、易怒和情緒變化，局灶性神經體征包括言語障礙、步態異常等［31-33］，部分病例進展迅速，可出現意識障礙、休克甚至死亡［8-9，34-35］。我國臺灣地區截至2022年9月8日共報道了30例COVID-19合并急性腦炎兒童病例，死亡11例［36］。其中13例以病例報告形式可獲取公開詳細資料［10-13］，其年齡為8個月至10歲，臨床表現均以發熱起病，其中11例有抽搐（8例為全面性發作，3例為局灶性發作）；伴隨癥狀以高血糖為主（5例）；5例死亡，體溫均超過39℃，其中2例超過41℃，病情進展迅速，抽搐后迅速出現意識障礙、休克，進展為多器官功能衰竭，導致死亡。

綜上，COVID-19合并急性腦炎可以發生在各年齡段，包括嬰兒及較大兒童，臨床表現首先以COVID-19一般癥狀起病，包括發熱、咽痛、呼吸系統癥狀（咳嗽、鼻塞、流涕等）、哮吼和胃腸道癥狀（腹痛、腹瀉、嘔吐等），隨后出現重癥前驅癥狀，包括超高熱（體溫＞40℃甚至41～42℃）、意識不清（格拉斯哥昏迷評分量表≤12分）、持續昏睡、持續頭痛、持續嘔吐、步態不穩、癲癇持續狀態等。同時表現出腦炎相關的臨床表現，包括意識或行為改變、精神錯亂、非自主性眼球運動、共濟失調等，也可能出現上運動神經元癥狀（巴賓斯基征陽性）、錐體外系癥狀、角弓反張等。若處理不及時，病情可迅速進展，出現意識障礙、休克、呼吸衰竭、心律失常等，最終可導致兒童死亡。

2.2 兒童COVID-19合并腦炎或相關腦病的檢查檢驗結果特點

檢驗結果方面，多篇文獻提示COVID-19合并腦炎或相關腦病兒童的鐵蛋白、乳酸脫氫酶等炎癥指標明顯升高，各個器官功能指標如氨基轉移酶、肌酶、肌酐等均有不同程度的改變。大多數兒童腦脊液細胞數正常，腦脊液SARS-CoV-2陰性［28，33-34］。我國臺灣地區13例COVID-19合并腦炎患兒中［10-13］，乳酸脫氫酶、白細胞介素、降鈣素原等炎癥指標明顯升高。器官功能方面均有不同程度的受累，包括氨基轉移酶、肌酶、腦鈉肽、凝血功能等。其中2例患兒病程中出現彌散性血管內凝血。5例患兒完善腦脊液檢測，4例正常，1例白細胞介素6明顯升高，均未檢出SARS-CoV-2。可見，根據流行病學史及神經系統癥狀，高度懷疑合并急性腦炎時，應及時完善鐵蛋白、白細胞介素6、乳酸脫氫酶等炎癥指標，完善凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜等以評估器官功能損傷程度。

2.3 兒童COVID-19合并急性腦炎的神經影像學及電生理表現

診斷COVID-19合并腦炎最常用的方法是頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖和頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）。最常見的MRI表現分別為腦白質高信號、顳葉高信號和胼胝體高信號。頭顱CT多表現為腦白質低密度和腦出血。腦電圖多為背景波減慢［33，37-38］。我國臺灣地區13例COVID-19合并腦炎患兒中［10-13］，9例患兒完善頭顱CT，結果發現3例局部輕度腦水腫，6例全腦水腫，其中1例腦干受累，1例出現嚴重的大腦及腦干水腫且雙側丘腦受累，即兒童急性壞死性腦病表現。由于急性腦炎起病急，病程進展迅速，大部分病例未能及時完善頭顱MRI，僅3例患兒病情穩定后完善了頭顱MRI，其中1例正常（病程第22天），1例皮質附近和腦室周圍白質水腫，1例彌散加權成像示大腦半球多處信號異常（提示腦水腫）。2例患兒完善腦電圖，均提示單側癇樣放電，伴背景波減慢。

COVID-19合并急性腦炎神經影像學主要表現為腦水腫，腦電圖主要表現為異常電活動伴背景波減慢等。盡管頭顱MRI可能是最優的影像學檢查方案，但由于病情的急進性，大多數病例未能在急性期完善。有文獻研究顯示彌散加權成像可提供更多信息，能及時發現神經系統受損部位，表現為病灶區彌散受限，常提示預后不良［39］。此外腦血流灌注成像如果出現局部腦血流量升高，提示腦電活動異常，考慮驚厥發作；反之，如果局部腦血流減低，提示局部灌注不足，預后不良［40］。

2.4 COVID-19合并腦炎或相關腦病的合并診斷

文獻報道多專注腦炎本身，并發癥相關報道較少。但由于SARS-CoV-2感染是全身性疾病，腦炎可能僅為諸多并發癥中的一項［30，41］。參照我國臺灣地區13例COVID-19合并腦炎兒童病例的詳細信息［10-13］，發現除神經系統累及（暴發性腦干腦炎2例，急性腦炎4例，疑似腦炎6例，急性腦白質病1例）以外，該類患兒還容易合并其他臟器功能損傷，如急性肝炎（5/13）、急性腎損傷（3/13）、消化道出血（2/13）、肺出血（1/13）、彌散性血管內凝血（2/13）、凝血功能障礙（1/13）、休克（7/13）、心力衰竭（1/13）等。

2.5 COVID-19合并腦炎或相關腦病的治療及結局

除對癥治療外，靜脈注射甲潑尼龍/口服潑尼松和靜脈注射免疫球蛋白是腦炎的常用治療方案［31，33，37，42］。我國臺灣地區13例COVID-19合并腦炎患兒的治療主要包括降顱壓、抗病毒、控制驚厥、抗炎、器官功能支持等［10-13］。其中6例應用甘露醇降顱壓，12例給予瑞德西韋（remdesivir）抗病毒，7例應用抗癲癇藥物，12例靜脈注射或口服糖皮質激素，10例靜脈注射免疫球蛋白，5例應用托珠單抗（tocilizumab），2例進行了血漿置換以減輕炎癥風暴。此外還有6例應用血管活性藥物，1例伴發暴發性腦干腦炎的兒童應用了亞低溫治療。最終5例患兒死亡，8例好轉，神經系統后遺癥情況尚不明確，待后續報道。

3 經驗及啟示

3.1 COVID-19合并腦炎或相關腦病的早期識別

兒童COVID-19病例大多為無癥狀或輕癥，其臨床表現也以一般癥狀為主，包括發熱、咽痛、呼吸系統癥狀等。急性腦炎病例，在上述前驅癥狀發生后，病情突然惡化，表現出神經系統癥狀。因此早期識別重癥征象至關重要。包括體溫升高明顯（體溫＞40℃）、意識不清（格拉斯哥昏迷評分≤12分）、持續昏睡、持續頭痛、持續嘔吐、步態不穩、癲癇持續狀態。若出現驚厥，和單純性高熱驚厥不同，如果發熱為超高熱（體溫＞41℃），且驚厥為局灶性發作，發作時間長，呈反復性，發作后30 min內意識無恢復，應警惕急性腦炎可能［37，43］。

3.2 COVID-19合并腦炎或相關腦病的處理

如高度懷疑腦炎，應及時予吸氧、建立靜脈通路、監測生命體征（心率、呼吸、血壓等），給予降顱壓、改善大腦灌注，并準備轉至重癥監護病房。我國臺灣地區發布的診療指引［44］主要治療方法如下。

3.2.1 降低顱內壓如懷疑患兒有顱內壓升高，應及時完善頭顱CT檢查。首先給予20%甘露醇、地塞米松、3%氯化鈉溶液減輕腦水腫，并密切觀察神經系統癥狀變化。如出現頑固性腦水腫，可考慮氣管插管過度換氣或亞低溫治療。同時應限制液體攝入，以防止腦病變后引起的抗利尿激素分泌失調綜合征所導致的低血鈉。在維持基本血壓的前提下，以適當的速度給予補液，并避免在極短的時間內給予快速大量靜脈液體。若經上述治療后病情仍持續進展，可考慮外科評估、行顱骨減壓手術。

3.2.2 抗病毒治療我國臺灣地區主要采用靜脈注射瑞德西韋抗病毒治療，然而我國大陸地區的一項多中心隨機對照試驗研究顯示，瑞德西韋對重癥COVID-19患者中沒有顯著的抗病毒效果［45］，因此該藥物在我國大陸地區仍未批準使用。目前奈瑪特韋片/利托那韋片（paxlovid）已在國內緊急獲批［46］，其可降低SARS-CoV-2相關住院或死亡風險，可應用于抗病毒治療，但適用年齡為12歲及以上兒童或成人，如需在較低年齡兒童超說明書用藥，需要密切監測療效及可能的不良反應。

3.2.3 抗炎治療推薦靜脈注射免疫球蛋白和白細胞介素6拮抗劑托珠單抗。其適應證主要包括急性腦病變、急性無力性輕癱麻痹、自主神經失調、急性心肺衰竭、敗血癥；急性腦病變伴有抽搐、合并意識障礙，如格拉斯哥昏迷評分≤12分，并排除單純性高熱驚厥。免疫球蛋白使用劑量為1 g/kg，每12 h 1次，共2 d；托珠單抗使用劑量為：體重＜30 kg者為12 mg/kg，＞30 kg者為8 mg/kg，單次靜脈注射。

3.2.4 抗癲癇治療首選苯二氮?類藥物，包括地西泮、咪達唑侖。若仍有抽搐持續發作，可考慮二線藥物，包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉考沙胺等。若進展至難治性癲癇，可考慮神經內科會診，實行難治性癲癇治療方案，并實時調整藥物。若經上述治療后病情仍持續進展，可考慮給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療［30 mg/(kg·次)，最大劑量1 000 mg/次，每日1次，共3～5 d］。

3.2.5 合并自主神經失調的處理如患兒出現自主神經失調癥狀（出冷汗、四肢冰冷、高血壓、高血糖、呼吸急促、心動過速等），應及時限制液體攝入，以70%維持量為原則，同時靜脈給予米力農治療。如病情仍持續進展，出現意識障礙、呼吸窘迫、心力衰竭、腦神經異常、頻繁嗆咳、矛盾呼吸、肺水腫、肺出血等，應及時給予機械通氣治療。如患兒有高血壓表現時，不建議使用β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑等降壓藥物。

3.2.6 合并心源性休克的處理當心率逐漸下降，收縮壓也逐漸下降，低于同年齡正常下限時，可認為進入心力衰竭期，此時血壓可能迅速降低以致死亡。應及時應用血管升壓素，以維持足夠的血壓，同時盡快區分患兒休克原因（心源性、神經性、感染性）。因COVID-19腦炎引發的休克通常是一種血管擴張性休克及心功能失調所致，建議優先應用腎上腺素，如周圍血管阻力過高，可考慮應用多巴酚丁胺或米力農。若為神經性或感染性休克，則建議優先應用去甲腎上腺素，可加用血管升壓素或腎上腺素。

3.3 預后及隨訪

急性腦炎病死率高，存活病例神經系統預后需要長期隨訪。國外研究數據顯示，雖然大多數伴有神經系統癥狀COVID-19患兒的神經系統損害是一過性的，但有神經重癥（即COVID-19合并急性腦炎）的患兒通常預后較差，病死率高達26%［27］。對于存活病例應長期隨訪，觀察其有無神經系統后遺癥，評估腦MRI、腦電圖監測等。對于長期使用藥物的病例，如抗癲癇藥物使用的患兒，適時調整藥物使用；對于伴有嚴重后遺癥的患兒，評估患兒生活質量，必要時開展康復治療。

4 總結及展望

急性腦炎是COVID-19兒童急性神經系統重癥并發癥，早期識別、及時處理是改善預后的關鍵。本文通過總結、介紹COVID-19合并急性腦炎病例特點，以及我國臺灣地區COVID-19合并急性腦炎臨床治療指南，以期為臨床醫生應對疫情期間可能出現的急性腦炎病例提供診療參考，對于改善兒童COVID-19重癥病例的預后，具有重要意義。目前，全球COVID-19疫情尚未完全控制，COVID-19病例仍在不斷增加，對COVID-19患兒的神經系統長期隨訪，并在此基礎上進一步深入研究其神經損傷機制、探索干預的手段方法，顯得尤為重要。