PCI相關(guān)心肌損傷和梗死的研究進(jìn)展

呂楚群 邱原剛

近年來我國冠心病發(fā)病率不斷上升，冠心病的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的病理過程，包括急性冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）綜合征和慢性冠脈綜合征（chronic coronary syndromes,CCS），多數(shù)情況下，CCS患者的心臟標(biāo)志物不會(huì)明顯升高，病情相對穩(wěn)定。經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention,PCI）仍是冠脈血運(yùn)重建的主要治療手段，由于PCI是侵入性的有創(chuàng)操作，可能會(huì)使患者術(shù)后心臟標(biāo)志物升高。盡管PCI技術(shù)已經(jīng)十分成熟，但是PCI手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥仍不可避免，常見的包括PCI圍術(shù)期心肌損傷和梗死，多由側(cè)支閉塞、遠(yuǎn)端栓塞、夾層、血栓、無復(fù)流或慢復(fù)流引起[1]，與預(yù)后以及死亡率相關(guān)[2]；另外包括冠脈穿孔、支架血栓形成、腦卒中等。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology,ESC）聯(lián)合歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)（European Association Percutaneous Cardiovascular Interventions,EAPCI）制定了《PCI與預(yù)后相關(guān)的圍術(shù)期心肌損傷和梗死共識(shí)》[3]（下稱《ESC/EAPCI》共識(shí)），明確了PCI圍術(shù)期心肌損傷和梗死的診斷，證實(shí)了早期診斷對于臨床預(yù)后的重要性。本文對PCI圍術(shù)期心肌損傷和梗死的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PCI相關(guān)圍術(shù)期心肌損傷（perioperative myocardial injury,PMI）和4a型心肌梗死（type 4a myocardi-al infarctio n,4aMI）的定義

PMI和4aMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)多年來一直存在爭議。2021年《ESC/EAPCI》共識(shí)[3]明確了PMI的定義，包括輕微PMI和嚴(yán)重PMI；在基線cTn正常的CCS患者中，PCI術(shù)后cTn的數(shù)值在參考值上限第99百分位的1～5倍為輕微PMI，超過參考值上限第99百分位的5倍但缺少心電圖或影像學(xué)等心肌缺血證據(jù)的定義為嚴(yán)重PMI，并且與預(yù)后及死亡率相關(guān)[4]。

2018年的第四版心肌梗死全球統(tǒng)一定義明確了4aMI[2]，即與PCI手術(shù)相關(guān)的心肌梗死，具體是指：PCI術(shù)前基線cTn正常，術(shù)后cTn水平升高超過參考值上限第99百分位的5倍；或在術(shù)前cTn水平穩(wěn)定（變化≤20%）或下降的患者中，術(shù)后cTn超過正常參考值上限第99百分位的5倍，且較基線值變化幅度＞20%，同時(shí)滿足新的心肌缺血證據(jù)至少一項(xiàng)，包括心電圖變化、影像學(xué)顯示新的心肌活性喪失的證據(jù)或存在與冠脈血流減少相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥，如冠脈夾層、主要心外膜動(dòng)脈閉塞或側(cè)支閉塞、側(cè)支循環(huán)中斷、冠脈慢回流或無回流、遠(yuǎn)端栓塞等[2]。

2 PMI和4aMI的發(fā)生率及預(yù)后

近年來較多學(xué)者對擇期PCI患者展開研究，對PMI和4aMI的發(fā)生率以及預(yù)后等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。Zeitouni等[5]對1 390例擇期PCI且術(shù)前cTn正常的患者進(jìn)行研究，以4aMI、支架血栓形成的心肌梗死（即4bMI）和PMI的復(fù)合終點(diǎn)為主要終點(diǎn)，描述了CCS患者PMI和4aMI的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素以及預(yù)后。主要終點(diǎn)發(fā)生在28.7%的患者中，其中PMI占21.6%，4aMI占7.0%，4bMI占0.14%。Silvan等[4]也分析了9 081例基線cTn正常且擇期行PCI的CCS患者，PMI發(fā)生率近50%，其中嚴(yán)重PMI發(fā)生率為18.2%，4aMI發(fā)生率為12.7%，證實(shí)了嚴(yán)重PMI和4aMI與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率以及死亡率相關(guān)。因此PMI和4aMI可以作為PCI術(shù)后1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，也可在未來臨床實(shí)踐中的質(zhì)量指標(biāo)評估和預(yù)防性藥物療效評估時(shí)作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)[4]。

盡管以上研究都有一定的局限性，但從大量研究結(jié)果可以看出PMI和4aMI發(fā)生率并不低，嚴(yán)重PMI和4aMI甚至與預(yù)后及死亡率相關(guān)，因此，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對PMI和4aMI的識(shí)別與管理。

3 PMI和 4aMI的機(jī)制

Herrmann[6]研究認(rèn)為根據(jù)發(fā)生的位置PMI可分成兩個(gè)類型，分別是與側(cè)支閉塞相關(guān)的近端型PMI和與冠脈微循環(huán)相關(guān)的遠(yuǎn)端型PMI。近端型PMI發(fā)生在病變冠脈閉塞點(diǎn)的附近；遠(yuǎn)端型PMI是指發(fā)生在冠脈病變遠(yuǎn)端，距離病變下游至少10 mm的灌注區(qū)域處的圍術(shù)期心肌損傷[7]，主要是由結(jié)構(gòu)或功能性的微栓塞和微血管阻塞造成[6]，與冠脈粥樣硬化以及血栓碎片的栓塞、廣泛的血小板活化、血管和心肌功能的神經(jīng)激素激活和調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、炎癥等機(jī)制有關(guān)[6-9]。Porto等[7]對PCI術(shù)后心肌損傷大小及位置的研究中也證實(shí)了閉塞的微血管與心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）病變遠(yuǎn)端高信號(hào)相關(guān)，側(cè)支閉塞與CMR病變近段高信號(hào)相關(guān)。無論是自發(fā)還性是醫(yī)源性的冠脈微血管栓塞，大部分是可以被發(fā)現(xiàn)的[9]，值得引起臨床重視。

也有人認(rèn)為SBO是PCI術(shù)后心肌損傷以及梗死的主要原因。在一項(xiàng)大規(guī)模研究中，匯總了來自11項(xiàng)PCI研究的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率為7.1%，其中57.3%的患者是由SBO導(dǎo)致，僅9.3%的患者發(fā)生了冠脈無復(fù)流，血栓形成、側(cè)支循環(huán)中斷和遠(yuǎn)端栓塞等分別占了較小比例，但有21%的患者未發(fā)現(xiàn)以上提及的原因，研究者推測這可能是由于血栓或動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)的微栓塞導(dǎo)致，沒有被肉眼或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)[9-10]。此研究存在一定局限性，不能完全排除混雜或選擇偏倚，并且作為一項(xiàng)二次數(shù)據(jù)分析，結(jié)果只能被認(rèn)為是假設(shè)產(chǎn)生。

總而言之，PMI和4aMI的機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為的機(jī)制包括遠(yuǎn)端栓塞、側(cè)支閉塞、冠脈穿孔、內(nèi)皮滲透性增加、冠脈痙攣等，遠(yuǎn)端栓塞和側(cè)支閉塞是主要原因[3]。

4 PMI和 4aMI的管理

針對CCS患者擇期PCI后PMI和4aMI的預(yù)防以及管理還沒有形成共識(shí)和一致意見[11-12]。基于目前對PMI和4aMI的認(rèn)識(shí)，專家們只是提出了在每個(gè)PCI階段需要對PMI和4aMI實(shí)行相應(yīng)的管理和措施。

4.1 PCI術(shù)前 建議常規(guī)測量術(shù)前cTn值，事先了解患者基線cTn值，可以幫助解釋PCI術(shù)后cTn升高的現(xiàn)象以及準(zhǔn)確診斷PCI術(shù)后是否發(fā)生PMI和4aMI[2-3]。2017年ESC在慢性冠脈疾病雙重抗血小板治療重點(diǎn)中更新了建議：擇期PCI的CCS患者除阿司匹林外，推薦使用氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量，75 mg日劑量）（IA推薦）[13]。近期研究也支持使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷這一標(biāo)準(zhǔn)療法，與氯吡格雷相比，使用強(qiáng)效血小板P2Y12受體抑制劑替格瑞洛（PCI前30 d）進(jìn)行預(yù)處理并未減少PMI和4aMI的發(fā)生率，而且增加了30 d后小出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。當(dāng)然，在緊急情況下如果未在PCI術(shù)前使用雙重抗血小板治療，可考慮在PCI時(shí)靜脈注射坎格雷洛來抑制血小板聚集[15]。2021年《ESC/EAPCI》共識(shí)中總結(jié)了近年來PCI術(shù)前減少PMI和4aMI發(fā)生的預(yù)防策略，包括術(shù)前給予高劑量他汀類藥物（如阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀40 mg）可減少擇期PCI的CCS患者PMI和4aMI發(fā)生率，降低患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)[16]；PCI術(shù)前靜脈注射維生素C抗氧化也可以降低PMI的發(fā)生率[17]；遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理是一種新興方法，對肢體、器官的間歇性缺血刺激可以增加遠(yuǎn)處器官對隨后缺血損傷的耐受性，同時(shí)也可以預(yù)防再灌注誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙，減少急性心肌缺血時(shí)的再灌注損傷[18]，在PCI前遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理可以降低PMI和4aMI的發(fā)生率，且在男性中更明顯[19]，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理后的長期臨床效果仍值得關(guān)注。除此之外，低劑量的秋水仙堿通過抗炎作用可能減少CCS患者缺血的驅(qū)動(dòng)事件[20]，但是否能通過降低PMI和4aMI的發(fā)生率來減少M(fèi)ACE的發(fā)生仍值得進(jìn)一步研究。

4.2 PCI期間 在手術(shù)過程中，PCI相關(guān)血管并發(fā)癥如側(cè)支閉塞、遠(yuǎn)端栓塞、冠脈夾層、冠脈痙攣或無復(fù)流/慢復(fù)流、斑塊移位等常有發(fā)生。在冠脈痙攣或無復(fù)流的情況下，通常使用冠脈內(nèi)血管擴(kuò)張劑，如鈣通道阻滯劑、硝酸甘油、硝普鈉或腺苷等。但沒有研究表明哪種藥物在此類情況下效果最佳，或藥物聯(lián)合使用效果是否更佳。

目前有少量研究認(rèn)為一些藥物在球囊擴(kuò)張前進(jìn)行干預(yù)可以有效改善冠脈無復(fù)流現(xiàn)象，甚至降低MACE的發(fā)生率。如硝普鈉作為一氧化氮的直接供體，具有擴(kuò)張血管、抗血小板和抗炎等作用，研究認(rèn)為球囊擴(kuò)張前立即在冠脈內(nèi)注射硝普鈉可顯著降低冠脈無復(fù)流的發(fā)生，降低MACE的發(fā)生率[21]。尼可地爾是一種舒張血管、對ATP敏感的鉀通道開放劑，在球囊擴(kuò)張前預(yù)防性注射尼可地爾可以通過擴(kuò)張冠脈微血管、改善內(nèi)皮功能和抗炎等作用來減少無復(fù)流的發(fā)生[22-23]。維拉帕米和地爾硫卓通過減輕冠脈痙攣來減少無復(fù)流[24]。但這些研究僅僅是通過單一藥物來預(yù)防，極少有研究是聯(lián)合多種藥物來達(dá)到降低PMI和4aMI發(fā)生率的[25]。正如之前提到的，目前尚未明確哪一種藥物預(yù)防效果更佳，且PMI和4aMI的機(jī)制復(fù)雜，因此在球囊擴(kuò)張前從多機(jī)制出發(fā)，進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，效果可能更佳。如何在球囊擴(kuò)張前聯(lián)合不同藥物進(jìn)行干預(yù)以及聯(lián)合用藥的療效和安全性評估值得進(jìn)一步研究。

4.3 PCI術(shù)后 PCI術(shù)后應(yīng)常規(guī)測量cTn和行心電圖檢查，以明確是否發(fā)生PMI或4aMI。在條件允許的情況下，所有接受PCI的CCS患者均應(yīng)在PCI術(shù)后3～6 h測量cTn，若升高，則需要進(jìn)一步記錄術(shù)后12～24 h的cTn峰值[2-3]。PCI術(shù)后診斷為4aMI和嚴(yán)重PMI的CCS患者都應(yīng)行超聲心動(dòng)圖或其他心臟影像學(xué)檢查，并評估左心室射血分?jǐn)?shù)。考慮到4aMI和嚴(yán)重PMI與預(yù)后有較大相關(guān)性[4]，應(yīng)按照ESC血運(yùn)重建和指南所推薦的，優(yōu)化藥物治療來降低MACE發(fā)生率[12]。未發(fā)生PMI和診斷為輕微PMI的患者，也應(yīng)繼續(xù)接受藥物治療。

5 小結(jié)與展望

PCI普遍被認(rèn)為是安全的，但PMI和4aMI的發(fā)生以及預(yù)后往往被低估。PMI和4aMI的機(jī)制是復(fù)雜且多因素的，明確其發(fā)生機(jī)制以及危險(xiǎn)因素對PMI和4aMI的預(yù)防有益。在PCI過程中，如何更有效預(yù)防PMI和4aMI的發(fā)生，明確哪些藥物以及如何聯(lián)合用藥并評估其療效和安全性對臨床實(shí)踐意義重大。