靜脈注射右美托咪定或咪達唑侖對蛛網膜下腔阻滯麻醉效果影響的Meta分析

吳友平，彭捷，邵偉棟，徐波

(南部戰區總醫院麻醉科，廣州 510010)

蛛網膜下腔阻滯麻醉是臨床常用的一種麻醉方法。與全身麻醉相比，蛛網膜下腔阻滯麻醉操作簡單、成本低、術后肺部并發癥少且便于術后鎮痛，因手術時間延長而導致阻滯效果失敗是蛛網膜下腔阻滯麻醉的一個主要缺點。為延長蛛網膜下腔阻滯時間、減少術后鎮痛藥物使用，阿片類藥物、新斯的明、腎上腺素等藥物被用作鎮痛輔助劑與局麻藥聯用[1-2]。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，可抑制交感神經，具有較好的鎮靜、鎮痛作用。為了緩解蛛網膜下腔阻滯麻醉患者術中的焦慮和恐懼，術中常使用右美托咪定輔助鎮靜。研究已證實右美托咪定與局麻藥還具有協同作用，鞘內注射右美托咪定可以加快蛛網膜下腔阻滯起效和延長阻滯持續時間[3]，但靜脈注射右美托咪定在鎮靜的同時能否延長蛛網膜下腔阻滯時間尚無定論。咪達唑侖也是蛛網膜下腔阻滯麻醉期間用于清醒鎮靜的常用鎮靜劑之一，有研究顯示靜脈注射咪達唑侖可以延長蛛網膜下腔阻滯麻醉運動阻滯持續時間[4]。本研究擬系統評價靜脈注射右美托咪定或咪達唑侖對蛛網膜下腔阻滯麻醉效果的影響。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、萬方、中國知網和維普數據庫，檢索時間均為建庫至2019年8月。英文檢索詞包括spinal anesthesia，subarachnoid block，dexmedetomidine，midazolam，intravenous。中文檢索詞包括腰麻、蛛網膜下腔阻滯、右美托咪定、咪唑安定、咪達唑侖、靜脈注射。參照Cochrane干預試驗系統評價指南，采取自由詞與主題詞結合的方式進行檢索。追溯納入文獻的參考文獻，補充獲取相關研究，降低漏檢的可能性。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①試驗對象：行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者；②研究設計類型：國內外比較靜脈注射右美托咪定或咪達唑侖對蛛網膜下腔阻滯麻醉效果影響的臨床隨機對照試驗；③干預措施：右美托咪定組靜脈給予負荷劑量和(或)維持劑量的右美托咪定，咪達唑侖組靜脈給予負荷劑量和(或)維持劑量的咪達唑侖；④結局指標：感覺阻滯起效時間(min)、最高感覺阻滯平面、感覺阻滯下降兩個平面時間(min)、感覺阻滯下降至S1所需時間(min)、運動阻滯持續時間(min)、術后首次要求鎮痛時間(min)、術后要求鎮痛人數、不良反應發生率。

1.2.2排除標準 信件、個案報道、綜述性文獻及動物研究、重復發表及數據不符合條件、干預措施為通過其他途徑注射右美托咪定而非靜脈注射，咪達唑侖組為0.9%氯化鈉注射液或其他藥物。

1.3文獻篩選、資料提取與質量評價 由兩位評價者根據納入和排除標準獨立篩選文獻。使用自制的資料提取及質量評價表格獨立對符合納入標準的文獻進行質量評價和資料提取并交叉核對，如遇分歧討論解決或咨詢第三位評價者。采用Cochrane手冊中隨機對照試驗的偏倚風險評價工具對納入文獻進行方法學質量評價。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件處理數據。二分類變量采用比值比(odd ratio，OR)為效應指標，連續變量用均數差(mean differences，MD)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間(confidence interval,CI)。通過χ2檢驗和P值對異質性進行分析，并用I2對異質性進行定量分析。如各研究間異質性較小(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若研究間異質性較大(P≤0.1,I2≥50%)，則分析異質性產生的原因，若未找出明顯臨床異質性，則謹慎采用隨機效應模型進行合并分析，對不能進行Meta分析的數據進行描述性分析。采用漏斗圖分析發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻554篇，逐步排除后剩余12篇，閱讀全文后排除結局指標不符合文獻2篇[5-6]，最終納入10篇文獻[7-16]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征及方法學質量評價 納入文獻中共568例患者，其中右美托咪定組283例、咪達唑侖組285例，文獻的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1感覺阻滯起效時間 有3篇文獻[8,12-13]比較了感覺阻滯起效時間，各研究間無統計學異質性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，右美托咪定組與咪達唑侖組感覺阻滯起效時間比較差異無統計學意義(MD=-0.26，95%CI-0.74～0.22，P=0.28)，見圖2。

圖2 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者感覺阻滯起效時間比較的森林圖

2.3.2最高感覺阻滯平面 有7篇文獻比較了兩組患者的最高感覺阻滯平面，由于文獻報道的結果形式不同[1篇文獻[7]采用不同平面人數表示，2篇文獻[12-13]采用中位數(范圍)表示，1篇文獻[11]采用中位數(四分位間距)表示，3篇文獻[10,15-16]采用均數±標準差表示]，未進行Meta分析，而采用描述性分析。7篇文獻中，5篇文獻[7，10-11，15-16]統計顯示右美托咪定組最高感覺阻滯平面高于咪達唑侖組(P<0.05)，2篇文獻[12-13]統計顯示兩組患者最高感覺阻滯平面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者最高感覺阻滯平面比較

2.3.3感覺阻滯下降兩個平面時間 有8篇文獻[7-8,10-11,13-16]比較了到達麻醉阻滯平面后感覺阻滯下降兩個平面所需時間，各研究間無統計學異質性(P=0.14，I2=37%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組所需時間多于咪達唑侖組(MD=32.50，95%CI29.60～35.40，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.4感覺阻滯下降至S1所需時間 有3篇文獻[9,12,14]比較了感覺阻滯下降至S1所需時間，各研究間無統計學異質性(P=0.37，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組所需時間多于咪達唑侖組(MD=27.82，95%CI17.95～37.69，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者感覺阻滯下降至S1時間比較的森林圖

2.3.5運動阻滯持續時間 有9篇文獻[7-13，15-16]比較了兩組患者運動阻滯持續時間，各研究間有統計學異質性(P<0.000 1，I2=94%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組運動阻滯時間明顯長于咪達唑侖組(MD=24.41，95%CI6.78～42.04，P=0.007)，見圖5。

圖5 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者運動阻滯持續時間比較的森林圖

2.3.6術后首次要求鎮痛時間 有8篇文獻[7-8,10-13,15-16]比較了術后首次要求鎮痛時間，各研究間無統計學異質性(P=0.14，I2=36%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組術后首次要求鎮痛時間長于咪達唑侖組(MD=78.90，95%CI74.61～83.18，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者術后首次要求鎮痛時間的森林圖

2.3.7術后要求鎮痛人數 有4篇文獻[10-11,15-16]比較了術后要求鎮痛人數，各研究間無統計學異質性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組術后要求鎮痛人數少于咪達唑侖組(OR=0.24,95%CI0.13～0.43,P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者術后要求鎮痛人數比較的森林圖

2.3.8不良反應發生率 部分研究比較了靜脈注射右美托咪定和咪達唑侖用于蛛網膜下腔阻滯麻醉的不良反應發生率，其中有8篇文獻[7-8,10-11,13-16]比較了兩組患者心動過緩發生率，各研究間無統計學異質性(P=1，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組患者心動過緩發生率高于咪達唑侖組(OR=3.71,95%CI1.91～7.22,P=0.000 1),見圖8。有9篇文獻[7-8,10-16]比較了兩組患者低血壓發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：右美托咪定組患者低血壓發生率高于咪達唑侖組(OR=2.59,95%CI1.43～4.71,P=0.002)，見圖9。其他不良反應方面，因文獻數量較少，未進行合并分析，各研究詳細結果見表4。

圖8 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者心動過緩發生率比較的森林圖

圖9 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者低血壓發生率比較的森林圖

表4 兩組行蛛網膜下腔阻滯麻醉的手術患者其他不良反應比較 (例)

2.4發表偏倚 基于運動阻滯時間結果進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖呈現明顯的不對稱，提示研究結果受發表偏倚影響的可能性較大，見圖10?；诘脱獕喊l生率結果進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖的對稱性較好，提示研究結果受發表偏倚影響的可能性較小，見圖11。

圖11 基于低血壓發生率比較的漏斗圖

3 討 論

蛛網膜下腔阻滯麻醉是一種安全、快速、有效的區域麻醉方式。咪達唑侖和右美托咪定是行蛛網膜下腔阻滯的常用輔助鎮靜藥物，但在鎮靜的同時能否延長蛛網膜下腔阻滯的感覺和運動阻滯持續時間尚無定論。本研究結果顯示，與咪達唑侖相比，靜脈注射右美托咪定在感覺阻滯起效時間方面無差異，在最高感覺阻滯平面方面結果尚有爭議，但能明顯延長感覺阻滯和運動阻滯的持續時間；同時能延遲患者術后首次要求鎮痛時間，減少術后要求鎮痛的人數。

右美托咪定輔助鎮痛作用優于咪達唑侖，其原因可能是右美托咪定與局部麻醉藥能產生更好的協同作用，這在其他研究中也得到證實，如研究發現在利多卡因靜脈區域麻醉中聯用右美托咪定可以縮短感覺和運動阻滯的起效時間、提高麻醉質量并延長術后鎮痛時間[17]；一篇系統綜述表明，右美托咪定作為硬膜外麻醉的輔助藥物，不僅安全、耐受性好，還可以提供更好的鎮靜和鎮痛效果[18]；有研究發現，靜脈或腹腔注射小劑量右美托咪定聯合布比卡因腹腔注射可以顯著延長腹腔鏡膽囊切除手術患者術后首次要求鎮痛時間，減少術后24 h鎮痛藥總用量[19]。基于目前和以往的研究認為，右美托咪定的輔助鎮痛作用不依賴于給藥途徑。有研究報道，咪達唑侖通過神經軸通路具有抗傷害作用，在鞘內或硬膜外應用后能延長區域麻醉的阻滯持續時間[20-21]。本研究結果表明，咪達唑侖對傷害性感覺的影響可能取決于給藥途徑，靜脈給藥效果不如右美托咪定，但是否優于安慰劑仍需要更多的循證醫學證據支持。

右美托咪定有阻斷交感傳導、抑制循環的作用，低血壓和心動過緩是常見的不良反應。在安全性方面，本研究Meta分析結果顯示，與咪達唑侖相比，右美托咪定組低血壓和心動過緩的發生率明顯升高。近年來一篇系統綜述比較了不同劑量靜脈注射右美托咪定對蛛網膜下腔阻滯的影響，結果顯示與低劑量相比，大劑量的右美托咪定與心動過緩和低血壓等不良反應發生率升高相關[22]，本研究結果與該研究一致。靜脈注射右美托咪定引起的血流動力學不穩定可以通過減慢注射速度及預防性液體輸注來預防或減輕嚴重程度，需在臨床應用中加以重視。在其他不良反應方面，因本研究證據較少，需要進一步研究進行論證。

多項研究分析了靜脈注射右美托咪定對蛛網膜下腔阻滯效果的影響，均認為蛛網膜下腔阻滯麻醉時輔助靜脈輸注右美托咪定可加快麻醉藥起效時間，顯著延長其感覺阻滯和運動阻滯的持續時間且延遲患者術后首次要求鎮痛時間[23-25]，本研究結果與上述研究一致。本研究與上述研究的不同之處在于：①咪達唑侖組僅為靜脈注射咪達唑侖而不包括安慰劑或其他藥物，臨床適用性更好；②對右美托咪定靜脈注射的安全性進行了分析；③納入了最近發表的文獻和國內發表的文獻。

本研究的局限性：①納入研究的患者存在異質性，患者接受的手術類型不同。②納入研究的試驗設計存在異質性，如右美托咪定的給藥劑量、給藥時間有差異；運動阻滯持續時間的評價方法也不同，可能對Meta分析的結果產生影響。③因部分研究結果報道的形式不統一，結果無法進行合并分析。

綜上所述，與咪達唑侖相比，靜脈注射右美托咪定輔助蛛網膜下腔阻滯麻醉時可顯著延長其感覺阻滯和運動阻滯的持續時間，且延長術后患者首次要求鎮痛時間，但可能存在增加血流動力學波動的風險。在加強對生命體征的監測下，右美托咪定是臨床蛛網膜下腔阻滯麻醉時鎮靜劑選用的較好選擇。