餐前大劑量谷賴胰島素治療老年2 型糖尿病療效影響因素分析*

田豐秋，謝萬均，任麗媛，于鑫淼，王 丹，劉丹陽，徐子奇，楊 蘭，楊雪梅，苗冬梅，孫紅瑛

（遼寧省大連市友誼醫院內分泌科，遼寧 大連 116001）

谷賴胰島素屬重組人胰島素類似物，可通過刺激外周組織對葡萄糖的攝取（尤其是骨骼肌和脂肪），抑制肝糖的生成，降低血糖水平［1］。相較于常規人胰島素，谷賴胰島素的作用時間較短，部分患者特別是老年2型糖尿病（T2DM）患者因病情嚴重，且疾病遷延不愈，經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療，部分患者血糖控制仍欠佳［2］。故分析老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效的影響因素，對于指導早期干預尤為關鍵。目前，與老年T2DM 相關的研究多圍繞谷賴胰島素療效展開［3］，而對老年患者餐前大劑量方案治療缺少相關研究。基于此，本研究中分析了老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效的相關影響因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］中相關診斷標準；年齡≥60 歲；接受餐前大劑量谷賴胰島素方案治療；遵醫囑定時、定量用藥；原發性T2DM。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：合并心、肝等器官功能不全或衰竭；惡性腫瘤；嚴重傳染性疾病或感染性疾病；免疫系統疾病或血管栓塞；合并其他代謝性疾病；合并甲狀腺功能亢進、減退或其他內分泌系統疾病；存在過敏史；T2DM并發癥。

病例選擇：選取醫院2019 年1 月至2020 年1 月收治的接受餐前大劑量谷賴胰島素方案治療的老年T2DM患者175例。其中，男96例，女79例；年齡62～71歲，平均65.00歲；病程7～17年，平均10.00年。

1.2 方法

治療方法：患者均接受營養、運動、病情監測等干預，且均在三餐前皮下注射谷賴胰島素注射液（德國Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，國藥準字J20150062，規格為每支3 mL∶300 U），每次8 U，每日3次，持續治療3個月。

療效評估及分組：治療3 個月時的當天早晨，抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，經全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1C）水平；按《中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）》標準，將4% ＜HbA1C＜6%的患者納入有效組，其余納入無效組。

基線資料收集：采用醫院自制基線資料調查表調查患者一般資料，Cronbach′s α 系數為0.86，重測效度為0.88，包括年齡，性別，肥胖［體質量指數（BMI）≥24 kg/ m2］，吸煙史（吸煙指數= 每天吸煙支數× 吸煙年數≥400），酗酒史［1次喝至少5瓶啤酒或（和）血液中的酒精含量≥0.08 g/dL］，家族史，尿白蛋白/肌酐（正常值男＜2.5 mg/mol，女＜3.5 mg/mol），病程。

實驗室指標檢測：者首次到院接受治療當天早晨抽取空腹外周靜脈血10 mL，分裝成2管。采用自動脫蓋離心機3 500 r/min 離心10 min，取血清，以全自動生化分析儀測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL - C）水平；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定脂聯素、內脂素、白細胞介素18（IL - 18）水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；采用化學發光法測定空腹C肽水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司；用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG）水平；用全自動糖化血紅蛋白分析儀測定HbA1C水平；以生化檢測儀測定患者FBG、空腹胰島素水平，并計算胰島素抵抗指數［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5］。

血壓檢測：分別于患者首次到院接受治療當天檢測血壓水平。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0 統計學軟件分析。計量資料經Sha‐piro - Wilk 正態性檢驗，若偏態分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann - WhitneyU檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；影響因素采用Logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖控制情況

血糖控制治療無效率為23.43%（41/175）。僅有1例出現低血糖，及時給予了相應治療。

2.2 一般資料

兩組患者的年齡、性別、吸煙史、酗酒史、家族史、尿白蛋白/ 肌酐、病程、收縮壓、舒張壓均無顯著差異（P＞0.05）；肥胖、病程有顯著差異（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

2.3 實驗室指標

兩組患者的FBG，HbA1C，TG，TC，HDL-C，LDL-C，空腹C 肽水平均無顯著差異（P＞0.05），胰島素抵抗指數、脂聯素、內脂素、IL-18水平均有顯著差異（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者實驗室指標比較［M（P25，P75）］Tab.2 Comparison of laboratory indexes between the two groups［M（P25，P75）］

2.4 治療無效影響因素回歸分析

將可能作為影響因素的二分類變量及連續變量作為自變量，并對自變量說明賦值（見表3），將老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療情況作為因變量（1=無效，2=有效），二元回歸分析后將2.2項下比較結果的P值放寬至＜0.2，納入符合條件的變量，全部納入作為自變量，建立多元Logistic 回歸模型。結果顯示，肥胖、長病程、胰島素抵抗指數異常、脂聯素低表達、內脂素及IL - 18 過表達均是老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。詳見表4。

表3 主要自變量Tab.3 Main independent variables

表4 治療無效影響因素回歸分析Tab.4 Regression analysis of influencing factors of ineffective treatment

3 討論

作為T2DM 的主要治療手段之一，T2DM 患者經谷賴胰島素治療期間的血糖控制仍不樂觀，尤其是老年患者情況更差［5］。為提高整體獲益，本研究中增加用藥劑量（未超出正常可承受范圍），但無效率仍較高，故需在治療開展前評估患者的情況，明確可能導致治療無效的風險因子，并實施針對性干預。本研究結果顯示，肥胖、長病程、胰島素抵抗指數異常、脂聯素低表達、內脂素、IL-18 過表達均是老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效的影響因素，具體分析如下。

肥胖：肥胖患者飲食結構多為高熱量、高脂肪飲食，且運動較少，多伴脂質代謝異常，增加脂質代謝紊亂風險，進而增加T2DM 并發癥發生風險，增加了治療難度，從而影響整體療效［6-7］。此外，肥胖患者可釋放大量炎性因子，升高葡萄糖水平，增加胰島素抵抗風險，加速內臟脂肪的脂解，推動T2DM 的發生與發展，從而增加治療難度，導致療效較差［8-9］。故對于肥胖的老年T2DM 患者，醫護人員應估算其理想體質量，據此確定理想的總能量攝入，并指導患者散步、快步走、打太極拳等合理運動，改變體質量；為患者制訂個性化食譜，確保碳水化合物及各類營養物質的攝入，囑患者規律、定時定量飲食，注意進餐順序，盡可能減輕體質量，以降低因肥胖帶來的治療無效風險。

長病程：動物實驗表明，長期較高的血糖水平會導致小鼠體內產生大量未被吸收的葡萄糖，可在肝臟組織內進一步轉換成肝糖原，進而形成大量脂肪，沉積于肝臟細胞內，加重肝臟細胞內的炎性反應程度，增加非酒精性脂肪性肝病的發生風險［10］。因此，對于老年T2DM 患者，臨床應在其接受治療前詳細詢問T2DM 病史，尤其是重視T2DM 病程及血糖水平，對于T2DM 病程較長或血糖水平波動范圍較大的患者，應給予針對性干預，將其血糖水平控制在正常范圍內，再展開治療，從而提高療效。

胰島素抵抗指數異常：胰島素抵抗可導致患者發生高胰島素癥，加速脂肪的形成，促使游離脂肪酸過表達［11］。有研究顯示，大量游離脂肪酸因氧化能力有限，導致游離脂肪酸的利用受限，可升高肝臟細胞內TG水平，繼而增加肝臟脂肪樣變的風險，影響療效，導致不良預后［12-13］。針對該類患者，醫護人員在重視疾病治療的同時還應密切關注其血糖水平變化，并制訂合理、準確的干預計劃，如積極治療高血糖、高血脂等基礎疾病，指導其戒煙，禁止過度飲酒，講解高血糖的危害，改善患者的治療依從性，減少胰島素抵抗的出現。

脂聯素低表達：脂聯素可減輕T2DM 患者的心血管損傷程度，減少胰島素抵抗發生［14］。脂聯素能調節糖脂代謝水平，是T2DM 糖脂代謝保護因子之一，一旦該因子表達降低，將增加T2DM 代謝紊亂風險，繼而增加治療無效的發生風險［15-16］。對此，應在治療T2DM 患者原有疾病的同時密切監測患者體內脂聯素水平，并對脂聯素異常低水平的患者應積極采取相關治療措施，如改善膳食結構，并建議其進行身體可耐受的日常運動，如太極拳、慢走等，必要時可使用中藥養陰清熱活血方輔助治療，以提高機體脂聯素水平，確保療效。

內脂素過表達：內脂素可加速脂肪細胞分化，使患者肝臟細胞內積聚大量脂肪，增加脂肪肝形成風險，影響整體干預效果，增加預后風險［17］。楊立等［18］的研究指出，內脂素過表達可阻止相關脂肪細胞的生物氧化進程，降低胰島素敏感性，增加糖脂代謝紊亂風險，不利于預后。因此，在治療老年T2DM 患者時，除應積極控制血糖水平外，還應關注患者體內內脂素的表達情況，針對過表達患者，可考慮通過快走、跑步等有氧運動或通過口服中藥益氣活血湯干預，降低內脂素水平，提高療效。

IL-18 過表達：IL-18 不僅與免疫細胞調節有關，且可進一步加重炎性反應程度，不利于預后［19］。炎性反應的發生可進一步加重T2DM 患者內皮細胞功能的受損程度，進而導致其血糖波動，增加T2DM 并發癥的發生風險［20］。因此，可在老年T2DM 患者治療期間監測其外周血IL-18 的表達水平，針對IL-18 異常過表達患者應積極采取相關治療，以促進IL - 18 水平下調，從而減小血糖波動；此外，治療期間應積極治療可能導致IL - 18 升高的疾病，以降低老年T2DM 患者餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效的風險。

綜上所述，老年T2DM 患者經餐前大劑量谷賴胰島素方案治療無效可能受胰島素抵抗指數異常、脂聯素低表達、內脂素、IL - 18 過表達等因素影響，臨床應重視老年T2DM 患者的早期評估，并實施改變生活習慣、積極運動、抗炎等干預措施，以降低治療無效風險，使患者獲益。