針刺聯合中藥穴位貼敷治療小兒支氣管哮喘的臨床研究

汪蕾,趙靜,趙因

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京 100010）

支氣管哮喘是以氣道慢性炎癥為主要病理特征的一類呼吸道異質性疾病[1],以喘息、胸悶、咳嗽等氣道高反應表現為主要臨床癥狀,肺功能檢查可見廣泛而多變的可逆性呼氣氣流受限征象。支氣管哮喘如果診療不及時,隨著疾病病程的延長可最終導致氣道不可逆性縮窄和氣道重塑,最終出現低氧血癥、肺部感染,甚至多臟器衰竭等嚴重繼發病癥,嚴重影響患者的生命安全[2]。中醫防治支氣管哮喘療效顯著,其中穴位刺激尤為突出,大量臨床文獻[3-5]證實針刺及穴位貼敷是有效改善支氣管哮喘癥狀的臨床手段,但其作用機制尚無統一定論。本研究團隊前期研究發現針刺聯合中藥貼敷可有效改善患者臨床癥狀,現對其可能的作用機制進行研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月首都醫科大學附屬北京中醫醫院門診收治的哮喘慢性持續期患者 70例為研究對象,按照隨機數字表法分為觀察組與對照組,每組35例。兩組患者性別、年齡、病程和身體質量指數比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[6]中哮喘的診斷標準。①反復發作喘息、氣急,伴或不伴胸悶或咳嗽,夜間及晨起多發；②發作時雙肺聽診可聞及彌漫性或散在哮鳴音,呼氣相延長；③經抗哮喘治療有效或能自行緩解；④除外其他疾病所引起的上述癥狀；⑤臨床表現不典型者,應至少具備以下1項,運動試驗或支氣管激發試驗陽性,證實存在可逆性氣流受限。符合①②③④條或④⑤條者,可以診斷為哮喘。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《中醫兒科病證診斷療效標準》[7]中相關分型標準。①寒哮:氣喘,咳嗽,喉間痰鳴,惡寒、鼻流清涕,痰白清稀,面色淡白,舌質淡胖,苔薄白或白膩,脈浮滑；②熱哮:氣喘,咳嗽,喉間痰鳴,痰黃質稠,口干咽紅,或發熱面紅,舌質紅,苔薄黃或黃膩,脈滑數；③虛哮:哮喘持續發作,喘促胸滿,端坐抬肩,不能平臥,面色晦青,畏寒肢冷,神疲納呆,舌質淡,苔薄白,脈細弱。

1.3 納入標準

①符合支氣管哮喘診斷標準及分型標準；②對本方案所用藥物不過敏；③年齡5～10歲；④監護人了解本研究,愿意配合各項研究工作,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①哮喘急性發作者；②患者同時伴有肺炎等其他肺部疾病者；③合并其他嚴重內科疾病者；④近1個月內使用過糖皮質激素或其他藥物治療者。

1.5 剔除標準

①治療期間出現嚴重不良事件或并發癥者；②因患者個人原因退出試驗或失訪或死亡者；③依從性差者；④治療及隨訪資料不完整者。

2 治療方法

2.1 對照組

予沙美特羅替卡松粉[Glaxo Wellcome production（法國）,批準文號 H20150323]經口吸入,每次2 500 μg,每日2次,連續治療8周。

2.2 觀察組

在對照組治療基礎上加用針刺聯合中藥貼敷治療。主穴取肺俞、膻中、定喘和天突穴。寒哮取配穴風門和中脘穴；熱哮取配穴豐隆和孔最穴；虛哮取配穴脾俞、足三里、腎俞和關元穴。寒哮、熱哮用針刺瀉法,虛哮用針刺補法。每日1次,每周6次,連續治療8周。針刺治療后1 h予穴位貼敷治療。選膻中和膏肓穴,貼敷藥物處方為白芥子30 g,甘遂15 g,細辛15 g,打成沫用姜汁調成糊狀,制成蠶豆大的藥餅,加少許丁桂散,敷于穴位上,膠布固定,1～2 h后取下,以局部紅暈微痛為度。每2日1次,連續治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 癥狀評分

喘息（0分為無喘息癥狀；2分為偶爾輕微發,不影響生活；4分為喘息頻率加快,但不影響睡眠；6分為持續性喘息,無法平臥,嚴重影響睡眠及日常活動）；咳嗽（0分為無咳嗽癥狀；2分為僅白天有咳嗽,不影響日常生活；4分為晝夜均有咳嗽,對日常生活有一定影響；6分為持續性咳嗽,對生活有較大影響）；咳痰（0分為無咳痰；2分為早晚均有少量咳痰,但痰量少于50 mL；4分為早晚咳痰,量為51～100 mL；6分為早晚咯痰,量大于100 mL）；哮鳴音（0分為無哮鳴音；2分為咳嗽及深呼吸后可聞及,正常下偶爾出現；4分為雙肺散在；6分為雙肺布滿）。

3.1.2 小氣道功能檢測

采用常規通氣法,重復檢測 3次,取平均值,指標包括用力呼氣 25%流速（forced expiratory flow,FEF）25、用力呼氣75%流速（FEF75）、最大呼氣中期流量（maximum mid-expiratory flow, MMEF）、用力呼氣50%流速（FEF50）。

3.1.3 血清指標檢測

采集治療第1天及治療最后1天清晨空腹靜脈血3 mL,檢測血清免疫球蛋白 E（IgE）、淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+）和 CD4+T 細胞亞群（Th1、Th2、Th17、Treg）水平。采用放射免疫試劑盒（北京市福瑞生物工程公司）檢測血清中IgE水平；流式細胞儀測定淋巴細胞亞群及CD4+T細胞亞群水平。

3.2 療效標準[8]

痊愈:臨床癥狀完全或基本消失,體征恢復,中醫證候積分降低＞95%。

顯效:癥狀明顯改善,體征明顯好轉,中醫證候積分降低70%～95%。

有效:癥狀及體征部分改善,中醫證候積分降低30%～69%。

無效:癥狀、體征無明顯改善,甚至惡化,中醫證候積分降低＜30%。

3.3 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件處理所得數據。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料比較采用非參數檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 91.4%,明顯優于對照組的77.1%（P＜0.05）,詳見表 2。

3.4.2 兩組治療前后癥狀評分比較

治療前,兩組癥狀評分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,兩組癥狀評分均較同組治療前降低（P＜0.05）；觀察組癥狀評分明顯低于對照組（P＜0.05）,且觀察組治療前后差值高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后癥狀評分比較(每組35例) (±s,分)

表3 兩組治療前后癥狀評分比較(每組35例) (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 治療前 治療后 治療前后差值觀察組 6.87±2.04 1.79±0.921）2） 4.13±1.362）對照組 6.43±1.98 3.07±1.141） 3.26±0.98

3.4.3 兩組治療前后小氣道功能比較

兩組治療前小氣道功能指標FEF25、FEF50、FEF75和MMEF比較,差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后,兩組小氣道功能指標 FEF25、FEF50、FEF75和 MMEF均較同組治療前改善（P＜0.05）；觀察組以上小氣道功能指標均高于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后小氣道功能比較(每組35例) (±s, L/min)

表4 兩組治療前后小氣道功能比較(每組35例) (±s, L/min)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 F E F 2 5 F E F 5 0觀察組 治療前 1 7 0.3 5±3 5.6 2 1 7 1.2 8±3 7.8 9治療后 2 1 8.6 1±4 8.2 7 1）2） 2 2 4.5 5±4 4.0 8 1）2）對照組 治療前 1 6 9.8 9±3 4.9 6 1 7 0.3 6±3 5.6 4治療后 1 8 4.7 5±4 0.1 4 1） 1 9 6.7 4±3 9.7 8 1）F E F 7 5 M M E F 1 6 2.5 1±5 0.2 2 2 0 2.7 3±4 4.8 6 2 0 4.0 9±4 8.7 5 1）2） 2 7 4.1 8±6 0.2 1 1）2）1 6 3.7 4±5 1.3 6 1 9 9.8 7±3 9.8 8 1 7 9.6 3±3 8.3 1 1） 2 2 7.8 1±4 1.5 9 1）

3.4.4 兩組治療前后血清 IgE和淋巴細胞亞群水平比較

兩組治療前血清IgE和淋巴細胞各亞群水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,兩組血清IgE、CD3+、CD4+、CD19+和CD4+/CD8+水平均較同組治療前降低（P＜0.05）,CD8+均較同組治療前升高（P＜0.05）。治療后兩組組間比較,觀察組血清IgE、CD3+、CD4+、CD19+和 CD4+/CD8+水平均低于對照組（P＜0.05）,觀察組CD8+水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清IgE和淋巴細胞亞群水平比較(每組35例) (±s)

表5 兩組治療前后血清IgE和淋巴細胞亞群水平比較(每組35例) (±s)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 IgE（μg/L） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD19+（%） CD4+/CD8+觀察組 治療前 184.83±16.87 72.24±13.41 38.43±6.59 18.23±3.86 30.23±8.64 2.11±0.42治療后 95.72±15.231）2） 58.81±12.371）2） 30.15±7.041）2） 27.34±5.131）2） 14.05±7.581）2） 1.34±0.371）2）對照組 治療前 185.12±15.96 71.69±12.28 38.51±7.11 17.98±4.27 30.14±9.07 2.14±0.45治療后 124.59±16.711） 61.13±11.351） 33.15±8.131） 19.84±4.861） 25.12±11.061） 1.75±0.331）

3.4.5 兩組治療前后CD4+T細胞亞群水平比較

治療前,兩組CD4+T細胞亞群比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,兩組 Th2、Th17、Treg、Th17/Treg 均較同組治療前降低（P＜0.05）,Th1、Th1/Th2則明顯升高（P＜0.05）。觀察組治療后Th2、Th17、Treg、Th17/Treg 均低于對照組（P＜0.05）,Th1、Th1/Th2則高于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組治療前后血清CD4+ T細胞亞群水平比較(每組35例) (±s,%)

表6 兩組治療前后血清CD4+ T細胞亞群水平比較(每組35例) (±s,%)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對照組比較 2）P＜0.05

組別 時間 Th1 Th2 Th17 Treg Th1/Th2 Th17/Treg觀察組 治療前 5.18±2.01 4.39±2.12 1.57±0.86 7.64±1.43 1.02±0.43 0.47±0.08治療后 5.87±1.951）2） 2.04±1.331）2） 0.91±0.381）2） 5.88±1.191）2） 2.64±1.521）2） 0.16±0.041）2）對照組 治療前 5.20±1.94 4.42±2.09 1.60±0.94 7.58±1.52 1.04±0.39 0.48±0.09治療后 5.41±1.871） 3.27±1.341） 1.21±0.461） 6.16±1.241） 1.33±0.951） 0.24±0.061）

4 討論

肺俞、定喘和天突穴是本研究中針刺的主穴,其中肺俞分布于督脈左右,督脈乃陽脈之海,陽氣充沛,肺俞二穴位于足太陽膀胱經,旁通督脈,同主一身陽氣。《靈樞·背俞》中認為肺俞是肺氣轉輸之處,亦是易受邪風侵襲之所,可見自古以來肺俞就是治療肺臟疾病的重要穴位,刺激肺俞有宣發肺氣、止咳平喘之功[9]。定喘穴是治療肺系疾病的經驗穴,現代解剖學證實大量神經纖維分布于該穴,刺激該穴可活躍交感神經而發揮止咳平喘的作用。有實驗研究證實,穴位注射定喘穴可減少嗜酸性粒細胞的浸潤程度,從而減少哮喘模型豚鼠氣道的炎癥反應,達到治療哮喘的目的[10]。天突穴別名玉戶、天瞿,首載于《靈樞·本輸》,是任脈和陰維脈的交會穴,位于喉部附近,《素問·骨空論》記載:“喉為肺之門戶”,現在針刺研究學[11]證實刺激天突穴可抑制迷走神經-延髓通路,以實現治療哮喘、咳嗽等疾病。肺俞穴與定喘穴合用,可加強宣肺平喘止咳之功,刺激天突穴對支氣管產生近治作用,以解痙平喘、止咳化痰。本研究對患者進行辨證配穴,對寒哮患者在刺激上述穴位的同時增加風門穴及中脘穴。風門穴與肺俞穴相近,亦屬于足太陽膀胱經,是該條經絡與督脈的交會穴。《銅人腧穴針灸圖經》中記載了“喘氣,臥不安；若頻刺,泄諸陽熱氣,背永不發癰疽”。可見風門穴不但可有效改善喘咳癥狀,還可預防其復發。中脘穴乃任脈與手太陽、足陽明的交會穴,刺激中脘穴可順理中焦之氣以調節脾胃之升降,《行針指要歌》中指出“或針痰,先針中脘、三里間”,可見刺激中脘可實現燥濕化痰之功[12]。對熱哮患者刺激上述穴位的同時增加豐隆穴、孔最穴,其中豐隆穴為治痰第一要穴,正如《玉龍賦》中描述的“豐隆肺俞,痰嗽稱奇”,進一步佐證了豐隆穴在治療痰證疾病的重要性。孔最穴是手太陰肺經的郄穴,《針灸資生經》所指出的“孔最、天泉……治咳逆”表明刺激該穴有順導經氣、肅肺平喘的作用[13]。對虛哮患者在刺激上述穴位的同時增加脾俞、足三里、腎俞、關元,刺激脾俞可調節脾胃的運化之功,脾為后天之本,氣血生化之源,脾胃中焦化生氣血決定患者生發體質的強弱；足三里屬于足陽明胃經,是健脾胃足氣血的常用效穴。關元穴是小腸之募穴,亦是任脈與足三陰經交會穴,正如《扁鵲心書》中描述的“關元者,令人長生不老”,可見該穴是補虛之要穴。腎俞穴隸屬于足太陽膀胱經,腎乃先天之本,刺激腎俞穴可補元氣之根。四穴合用可實現金水相生,先后天之本共補,有助于臟腑之氣生發,經脈暢通,大補元氣以補肺健脾,培元固本。

本研究在針刺基礎上聯合中藥貼敷膻中和膏肓穴。穴位貼敷是利用皮膚角質層的儲存作用,促使藥物平緩作用于機體,并可避免肝臟、腎臟的首過作用,減少不良反應[14]。本研究貼敷的中藥由白芥子、甘遂、細辛組成,其中白芥子辛溫,可散痰結驅寒痰,白芥子炒制后使用,減少對患者皮膚的刺激性。細辛辛溫發散,入心肺腎三經,以祛風解表、溫肺化飲之功；甘遂苦寒,是驅逐水濕之要藥,《珍珠囊》:“直達水熱所結之處,乃泄水之圣藥……水結胸中,非此不能除。”三藥合用直切哮喘之痰飲伏肺的病機以宣肺平喘止咳。

本研究結果顯示針刺聯合中藥貼敷可明顯改善支氣管哮喘患者的臨床癥狀,MMEF、FEF25、FEE50、FEE75是體現小氣道功能的重要指標,本研究中顯示干預后患者MMEF、FEF25、FEE50、FEE75明顯上調,在加用針刺聯合中藥貼敷干預后患者上述指標改善趨勢更為明顯,由此可見針刺聯合中藥貼敷可明顯改善患者的肺功能,可見針刺聯合中藥貼敷具有明顯的協同治療效應。

T淋巴細胞是機體調節免疫的重要組成,按照免疫功能類別分為輔助性T細胞（Th）、細胞毒T細胞、抑制性 T細胞亞群。CD3+細胞是成熟 T細胞的標志,CD4+細胞在Th細胞表面表達,CD8+細胞在細胞毒T細胞和抑制性T細胞表面表達[15]。本研究發現經過干預后 CD3+、CD4+、CD19+、CD4+/CD8+水平下降,經過針刺聯合中藥貼敷治療后患者上述指標下降更為明顯,可見經過針刺聯合中藥貼敷治療后患者可調整支氣管哮喘患者的淋巴細胞亞群比例失調。多種細胞介導的炎癥反應是哮喘的病因,其中CD4+T淋巴細胞在支氣管哮喘氣道炎癥中占據重要作用[16]。與成人不同,兒童的 CD4+T淋巴細胞亞群中 Th2占據絕對優勢,其中Th17和 Treg細胞作用相互拮抗,Th17促炎作用,而Treg是重要的抗氧化細胞,Th17/Treg的比例失衡可介導炎癥發生發展[17-19]。有數據顯示支氣管哮喘患者外周血清中 Th2、Th17、Treg、Th17/Treg升高[20-21],本研究發現經過干預后Th2、Th17、Treg、Th17/Treg表達下降,經過針刺聯合中藥貼敷治療后患者上述指標下降更為明顯,可見經過針刺聯合中藥貼敷治療后患者可調整支氣管哮喘患者的CD4+T淋巴細胞比例失調。

綜上所述,在西藥治療基礎上,針刺聯合中藥貼敷可明顯緩解小兒支氣管哮喘的臨床癥狀,改善小氣道功能,其作用機制可能與調節免疫細胞及免疫因子相關。