氣道壓力釋放通氣對急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸機相關性肺損傷的影響

李 瑞，李 琴，王玉珠，田 佳，徐志育，韓 偉

機械通氣對急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）患者是一把雙刃劍，如果使用不當，會導致呼吸機相關性肺損傷（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），因此臨床上常常通過調節呼吸機模式或參數使VILI最小化，進而降低ARDS的病死率[1]。由于ARDS患者肺泡內皮細胞及上皮細胞的損傷、肺通透性升高、肺水腫及肺泡塌陷，正常潮氣量通氣會使受損的肺泡過度膨脹引起或加重VILI，所以，國內外學者推薦小潮氣保護性通氣（Low Tidal Volume Protective Ventilation，LTV）策略[2]。但LTV可能會造成小氣道的閉合、進行性肺不張以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI，而且近年來很多臨床資料顯示LTV并未減少ARDS的病死率[3-4]。研究表明VILI主要是由局部肺張力過度增加引起的，特別是肺塌陷區域的潮汐式復張。因此，如果通氣策略能夠維持肺膨脹的穩定性和均勻性，肺泡動態應變將會減少，VILI則可能減少[5]。有研究證實，氣道壓力釋放通氣（Airway Pressure Release Ventilation，APRV）能減少機械通氣時間及ICU住院時間[6]，可能通過較長時間高水平的氣道正壓以維持持續的肺開放，進而減少VILI、改善ARDS患者的預后，但其具體機制尚不清楚，且對VILI的影響鮮有報道。

肺表面活性蛋白D（Pulmonary Surfactant Protein D，SPD）、重組人晚期糖基化終末產物特異性受體（Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products，sRAGE）常用來反應肺泡上皮細胞損傷程度，血管內皮生長因子（Vascular Endothlial Growth Factor，VEGF）、促 血 管 生 成 素-2（Angiopopietin-2，Ang-2）常用來反應內皮細胞損傷程度[7]。本試驗通過測定支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）及血清中的SP-D、sRAGE、VEGF和Ang-2的濃度變化，明確APRV與LTV對ARDS患者VILI影響的程度，為臨床選擇更為合適的機械通氣治療模式提供依據。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018-01至2019-05入住深圳大學總醫院及海南省人民醫院重癥醫學科的機械通氣的ARDS患者42例。

1.2入組標準 （1）年齡18～80歲；（2）入組時使用機械通氣且時間小于48 h；（3）符合ARDS的柏林診斷標準[8]；（4）征得患者家屬知情同意；（5）通過深圳大學總醫院及海南省人民醫院倫理委員會批準。

1.3排除標準 （1）慢性阻塞性肺疾病；（2）哮喘；（3）孕婦；（4）1月以內的不穩定心絞痛或心肌梗死；（5）預計機械通氣時間小于48 h；（6）懷疑或確定存在顱內高壓；（7）使用體外膜肺治療；（8）嚴重血流動力學不穩定（去甲腎上腺素使用量≥1 ug/kg/min）。

1.4分組和機械通氣參數設定 入選病例在干預治療開始前均使用PB840呼吸機先予LTV 2～6 h作為平衡期，然后根據隨機數字表法隨機分為兩組：A組（n=21）先予APRV通氣24 h，隨后轉為LVT治療24 h，B組（n=19）先予LTV 24 h，再轉為APRV 24 h，其中入組21例患者中有2人因難治性低氧血癥使用體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）及血流動力學嚴重不穩定被剔除。機械通氣目標：維持氣道平臺壓不超過30 cmH2O、PaO2為60～100 mmHg、動脈血PH≥7.25。

（1）LTV：通氣模式設定為容量輔助-控制通氣控制模式，初始潮氣量6 ml/kg（預計體重），目標平臺壓≤30 cmH2O，否則可逐步減少潮氣量至4 ml/kg，最高8 ml/kg；呼吸頻率12～30次/分；根據急性呼吸窘迫綜合征網絡（Acute Respiratory Distress Syndrome Net，ARDSNet）中PEEP-FIO2表設定呼氣末正壓（Positive End Expiratory Pressure，PEEP）[9]。

（2）APRV：選擇分組通氣前平臺壓為高壓Phigh，低壓Plow設為0，高壓相時間Thigh設為3.8 s～4.2 s，低壓相時間Tlow設為呼氣峰流速的40%～75%（0.4 s～1 s）；目標PaO2≥65 mmHg，否 則 增 加Phigh每 次2 cm H2O直 至30 cm H2O；若PaO2＞65 mmHg，逐漸下調Phigh，每次減少2 cm H2O。

1.5其他治療方案 持續鎮靜鎮痛，目標RASS（Richmond Agitation-Sedation Scale）評分為-2～-1分。如果患者氧合指數（PaO2/FIO2）＜100 mmHg超過12 h，可使用肺復張、俯臥位通氣、肌松劑等其他支持措施；出現難治性低氧血癥（FIO2100%，PaO2＜55 mmHg）、難治性氣胸（胸腔導管有活動性漏氣，持續性皮下肺氣腫）、難治性呼吸性酸中毒（pH＜7.15）時由主管醫生決定是否使用體外膜肺治療。

1.6數據監測與收集 搜集干預治療開始前急性生理和慢性健康狀況（Actue Physiology and Chronic Health Evaluation-II，APACHE-II）評分、序貫器官衰竭評分（sequential Organ Faliure Asessment，SOFA）、Murray急性肺損傷評分；并于治療0 h、24 h、48 h時檢測：（1）呼吸力學指標：氣道峰壓Ppeak、平均氣道壓Pmean、平臺壓Pplat；（2）動脈血氣分析PH、二氧化碳分壓PCO2、PaO2/FIO2；（3）留取全血10 ml；（4）采用mini-Bronchoalveolar lavage（mBAL）法行支氣管肺泡灌洗[10]，留取BALF，若出現惡性心律失常、SPO2＜92%，則不予支氣管肺泡灌洗。

1.7檢測方法 于干預治療0 h、24 h、48 h時抽取所有患者空腹靜脈血、動脈血，并收集BALF標本，離心取上清液，-80℃保存。VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2檢測試劑盒均購于深圳某公司，ELISA法檢測步驟嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.8樣本量估算 使用PASS 15.0軟件的兩獨立樣本t檢驗樣本量估算模塊，設置α=0.05，β=0.10，設置2組等樣本量，參考文獻設置A組、B組的VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2表達水平，經計算得出研究需要的樣本量為30例，即每組n=15，設置失訪率為20%，經計算得出每組最小樣本量為19例。

1.9統計分析 采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±SD）描述，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用例數（百分比）描述，組間比較采用Pearsonχ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。重復測量資料比較采用重復測量資料方差分析，比較兩組間差異；并采用兩組間多重比較方法，比較特定時間點兩組間差異。

2 結 果

2.1一般情況及基線資料 本研究共納入42例病人，每組21例，B組中因難治性低氧使用ECMO及血流動力學嚴重不穩定剔除2人，故B組19例納入最終統計學范疇。病因包括肺炎、創傷、胰腺炎、腹腔感染等，肺內源性（肺炎）ARDS中A組6例（21%），B組5例（26%）。兩 組 患 者年齡、性別、體重指數、ICU潴留時間、入組時PaO2/FIO2、APACHE-II評分、SOFA、Murray急性肺損傷評分之間差異均無統計學意義，P＞0.05，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2氧合及呼吸力學 機械通氣后24 h、48 h，兩組PaO2/FIO2、PaCO2的差異均無計學意義（P＞0.05）；氣道平均壓在APRV時與LTV時差異也無計學意義P＞0.05，因為APRV設置的氣道峰壓為LTV的平臺壓，所以氣道峰壓在APRV時較LTV時低，P＜0.05，見表2。

表2 兩組患者不同時間點的氧合及呼吸力學指標比較

2.3生物標記物

2.3.1BALF中SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2濃度變化BALF回收率為40%±10%。干預治療24 h，A組APRV對比B組LTV，BALF中SP-D濃 度 較 高（t=2.460，P=0.019），sRAGE濃度較低（t=-2.168，P=0.036），而VEGF與Ang-2濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。干預治療48 h時組內比較，即A組APRV轉為LTV24小時后SP-D濃度較前下降（t=6.547，P＜0.001），而sRAGE濃度較前升高（t=-2.803，P=0.011）；B組LTV轉 為APRV后SP-D濃 度 較 前 升 高（t=-3.650，P=0.002），而sRAGE濃度較前下降（t=-5.958，P＜0.001），VEGF、Ang-2濃度在轉換通氣模式后差異均無統計學意義，P＞0.05，見表3。其中在48 h內SP-D和sRAGE的變化趨勢，見圖1A和圖1C。

表3 兩組患者在BALF中不同時間點的生物標記物濃度比較（χ2±SD）

2.3.2血清SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2濃度變化 干預治療24 h，A組APRV對比B組LTV時，血清SP-D濃度較 低（t=-5.945，P=0.000），sRAGE濃 度 較 低（t=-1.041，P=0.305），VEGF、Ang-2濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。干預治療48 h時組內比較，即A組APRV轉為LTV24 h后SP-D濃度較前升高（t=-8.052，P=0.000），sRAGE濃度較前升高（t=-3.597，P=0.002），VEGF、Ang-2濃度差異無統計學意義（P＞0.05）；B組LTV轉為APRV后24 h血清中SP-D濃度較前下降（t=2.792，P=0.012），sRAGE濃度較前升高（t=3.269，P=0.004），VEGF、Ang-2指標的濃度差異無統計學意義，P＞0.05，見表4。其中在48 h內SP-D和sRAGE的變化趨勢，見圖1B和圖1D。

圖1 A組（先APRV24 h再LTV24 h）與B組（先LTV24 h再APRV4 h）血清與BALF中SP-D與sRAGE的變化趨勢圖

表4 兩組患者在血清中不同時間點的生物標記物濃度比較（χ2±SD）

3 討 論

不恰當的機械通氣可能造成VILI，VILI可分為壓力傷、剪切傷、容量傷、生物傷。ARDS時肺泡不均勻塌陷，肺泡表面活性物質減少，VILI會更容易發生。近年來有臨床資料顯示LTV并未減少ARDS的病死率[3-4]，其原因可能是LTV會造成小氣道的閉合、進行性肺不張以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI。APRV通過持續較長時間的氣道正壓提供漸進而穩定的肺泡復張，并維持肺的開放，可能減輕壓力傷及容積傷。另外，APRV可完全允許病人自主呼吸，減少重力依賴區肺泡塌陷，可能減輕剪切傷。Yoshiyasu等[11]的ARDS動物實驗結果顯示，APRV較LTV的BALF中炎癥因子高遷移率族蛋白1的水平減低。筆者前期的研究結果也提示，ARPV較LTV減少了BALF中IL-6的水平[12]。近年有臨床研究證明[13-14]，APRV可改善氧合及減少患者機械通氣及ICU住院時間。結合本研究結果，推測APRV較LTV減少VILI可能是其減少機械通氣時間的機制之一。

本試驗通過測定血清及BALF中的SP-D、sRAGE、VEGF及Ang-2濃度變化，來評估ARDS患者兩種通氣模式下 VILI的嚴重程度。SP-D主要由肺泡II型上皮細胞合成和分泌，參與肺的主動免疫過程，可抑制肺的炎癥。ARDS患者血清SP-D濃度上升，而BALF中SP-D濃度下降，推測是SP-D經由受損的肺泡壁入血所致[15]。SP-D可以反映肺泡上皮細胞損傷及肺泡膜通透性程度。研究報道，ARDS常規潮氣量通氣時較小潮氣量通氣血清SP-D升高，而且其還與機械通氣時間、病死率相關[16-17]。sRAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮細胞的基底膜上，參與肺泡液的清除，ARDS時隨著肺泡損傷，sRAGE釋放到肺泡腔的量增加，血清及BALF中濃度均可增加，且與預后相關，可作為VILI相關生物標記物[18]。本試驗中APRV通氣較LTV24 h后BALF中SP-D濃度高、sRAGE低，轉為LVT通氣24 h后發生相反變化，提示相比LTV，APRV可減輕肺泡上皮細胞損傷程度。本試驗中血清中SP-D在APRV期間減少，而宋邵華等[19]的研究顯示APRV較LVT通氣可改善氧合，但血清SP-D升高，原因可能是其APRV設置參數中的Pmean較LTV時高，氧合改善，但較高的Pmean可能加重肺損傷，SP-D相應升高。本試驗APRV設置氣道高壓為LTV時的氣道平臺壓水平，低于LTV時氣道峰壓，可能減輕壓力傷，釋放頻率小于LTV的通氣頻率，可能減少剪切傷，所以APRV所造成的VILI較輕，血清SP-D及sRAGE較LTV減少。試驗中氧合情況APRV較LTV無明顯差異，原因可能一是兩者的氣道平均壓去明顯差異，二是試驗通氣觀察時間尚短，未能體現ARPV長時間維持氣道開放狀態的優勢。

VEGF是一種促血管生成蛋白，炎癥時內皮細胞活化會引起VEGF分泌增加，肺是體內VEGF含量最高的組織，肺泡毛細血管膜損傷可導致VEGF大量釋放進入體循環及肺泡液。Ang-2主要表達于血管內皮細胞，內皮細胞活化時其表達上調，主要引起毛細血管血管滲透性增加，有研究顯示[20]，Ang-2濃度在高氧誘導的ARDS患者中BALF明顯升高，且與肺外源性ARDS的預后相關[21]。本試驗中血清及BALF中VEGF、Ang-2變化不明顯，可能是因為VILI主要造成肺泡上皮細胞的損傷，而對血管內皮細胞損傷不明顯，所以反應血管內皮損傷的VEGF及Ang-2變化不明顯。

由于本研究樣本量較少，觀察時間亦較短，尚需多中心及大樣本量研究進一步驗證兩種通氣模式對ARDS病人VILI的影響。另外，本試驗選用的檢測指標不僅僅受到機械通氣的影響，亦會受到機體炎癥狀態、鎮靜深度等的變化影響，有待更為深入及廣泛的驗證。

總之，本試驗結果顯示，保持同樣氧合情況下，與LTV相比，APRV時BALF中SP-D濃度較高，sRAGE濃度較低，血清SP-D及sRAGE升高，提示APRV可能減少ARDS患者的VILI。