刺絡拔罐法為主治療帶狀皰疹臨床療效及安全性的系統評價*

曾婧純，盧立宏，陸麗明，唐純志，許能貴，林國華，4**

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院康復中心 廣州 510405；2.廣州醫科大學附屬中醫醫院 廣州 510130；3.廣州中醫藥大學華南針灸研究中心 廣州 510000；4.深圳市南山區中醫院 深圳 518000）

帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus,VZV）在人體內再激活的急性感染性皮膚病[1]，主要表現為沿神經分布區的群集皰疹和劇烈的神經痛。HZ在世界范圍內廣泛流行，發病率呈顯著上升趨勢[1]；部分研究結果[1]顯示我國帶狀皰疹發病率與其他國家相近，且年齡與帶狀皰疹發病率呈正相關；此外，任何原因導致的免疫功能缺陷，如白血病、HIV感染、癌癥等，都會大大增加帶狀皰疹發病風險。雖然早在2006年帶狀皰疹疫苗就已經上市，但我國于2019年5月才引進，2020開始推廣，受制于其有效性、安全性及成本的因素，目前帶狀皰疹疫苗尚處于推廣階段，短時間內難以降低其發病率；隨著我國人口老齡化日益嚴重，HZ的治療顯得尤為重要。

目前HZ的首選治療方案包括抗病毒、營養神經、消炎止痛等，然而常規治療后仍有部分患者無法完全緩解神經疼痛癥狀，容易出現帶狀皰疹后遺神經痛（Post-herpetic neuralgia，PHN），嚴重影響患者的身心健康。盡早、足量、足療程及聯合治療已成為治療帶狀皰疹的重要原則[2]。

中醫治療帶狀皰疹有中藥內服及外用、針刺、艾灸等一系列行之有效的特色療法。刺絡拔罐作為“火郁發之”法的針灸特色療法，在治療帶狀皰疹上具有緩解疼痛，改善局部組織微循環及炎性因子水平的作用[3]。目前采用刺絡拔罐法為主治療帶狀皰疹的臨床研究較多且療效顯著[4-7]，能夠降低后遺神經痛發病率、減少不良反應發生率，但單項研究存在樣本量小、文獻質量低等問題。本研究擬對刺絡拔罐為主治療帶狀皰疹臨床研究進行系統評價，評估其臨床療效與安全性，為臨床應用提供參考。本研究方案已在PROSPERO及INPLASY注冊，注冊號分別為為CRD42020171808、INPLASY202020100，可在其官方網站上公開獲取。本研究按照前期方案的設計框架進行。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCT）。研究對象：符合帶狀皰疹診斷的患者，診斷參照《帶狀皰疹中國專家共識（2018版）》[8]。

1.2 干預措施

試驗組干預措施以刺絡拔罐為主，刺絡方式包括三棱針、梅花針、火針等；對照組為常規抗病毒藥物治療。

1.3 結局指標

包括主要結局有效率[有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數]，由于所納入文獻療效標準不一，主要以《中醫病證診斷療效標準》、《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》及自擬評分標準為主，也有參照《中藥新藥臨床研究指導原則》、《中華人民共和國中醫藥行業標準》或“國家中醫藥管理局中醫臨床診療技術整理與研究項目——火針贊刺法治療帶狀皰疹臨床療效的評價及技術規范研究課題設計方案”之修訂綜合療效標準，雖然有28篇文獻報道了有效率，但最終選取了8篇明確參考標準并有療效前后積分等定量數據的文獻進行Meta分析；次要結局疼痛癥狀視覺模擬評分（VAS評分）、止痛時間（疼痛持續時間）、止皰時間（水皰停止增多時間）、脫痂時間（痂皮完全脫落時間）、PHN發生率，以及不良反應。

1.4 排除標準

重復發表的文獻（結果重復發表的文獻只保留發表最早的那篇）；無法獲取全文或數據的文獻；試驗組為刺絡拔罐聯合藥物的文獻；對照組干預措施為非抗病毒西藥治療、單用或聯合如中藥、中成藥或針灸等干預措施的文獻；脫落率≥20%的文獻；改良Jadad評分〈3分。

1.5 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、EMbase、MEDLINE、Cochrane Library、CNKI、WanFang、VIP和CBM數據庫，搜集關于刺絡拔罐治療帶狀皰疹的RCTs，檢索時限均從建庫至2021年7月1日。檢索詞采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞為針刺、梅花針、火針、三棱針、刺絡、放血、拔罐、帶狀皰疹。英文檢索詞為Acupuncture、fire needle、three edged needle、bloodletting、cupping、herpes zoster、shingles。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

1.6 文獻篩選與數據提取

按照PRISMA流程，由兩位研究者（曾、盧）根據獨立篩選文獻，有異議的文獻則通過討論解決或由第三位研究者（陸）判定，要求最終一致性不低于80%。采用Epidata軟件預先設計資料提取表并提取信息，內容包括：病例數、病程、干預措施、結局指標、JADAD評分。

1.7 文獻質量評價

根據Cochrane 5.2.0工具對所納入的RCTs進行偏倚風險分析，內容包括隨機序列產生方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法、數據提取分析者盲法、不全結局數據、選擇性發表和其他偏倚來源等7個方面，可分為“高風險”、“低風險”“不清楚”3個等級。

1.8 統計學處理

采用RevMan 5. 4進行 Meta分析。二分類變量采用相對危險度（Relative ratio，RR），連續變量采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）作為效應量，各效應量均以95% CI表示。考慮到針灸干預的差異性，不可避免產生異質性，故均采用隨機效應模型（Random effects models，RE）。采用χ2進行異質性檢驗：P≥0.1，I2≤50%，表示異質性低；若P〈0.1，I2〉50%，表示異質性高，需做敏感性分析以分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。對不能進行定量合并的結局指標進行定性分析。發表偏倚采用Stata 14.0軟件進行Begg和Egger檢驗，P〈0.05時，提示可能存在發表偏倚。運用GRADEpro 3.6.1對部分結局進行證據質量分級。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索得到文獻1280篇，其中中文1260篇，英文20篇，最終納入32項研究，見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及JADAD評分

2.2.1 研究對象

共納入32[4-7,9-36]項研究，發表時間為2007-2021年，均為中文期刊發表的隨機對照試驗。合計2669例患者，其中試驗組1377例，對照組1292例。27項研究[4-7,9-20,22-30,32,34]病程為10天以內，3項[21,31,36]為38天以內，2項[33,35]未提及病程。所有研究均采用圖表或文字形式報告患者年齡、性別、病程等一般資料且差異無統計學意義，均未報告基礎疾病情況。

2.2.2 治療組干預措施

14項研究[4,7,9-11,13,15-16,22-25,29,36]采用梅花針叩刺+拔罐，5項研究[18-21,33]采用火針+拔罐，13項研究[5-6,12,14,17,26-28,30-32,34-35]采用三棱針點刺+拔罐；8項[19-20,22-23,25,29,34,36]研究療程為11-15天，其余24項研究療程為10天以內。

2.2.3 觀察指標

有28項研究[6-7,9,11-14,16-36]報告了有效率，16項研究[4-6,15-17,23-26,28-30,34-36]報告了治療后VAS評分，有13項研究[4-6,9,11,13-14,16,19,24,33-35]報告了PHN發生率，有8項研究[6,10,19,25,27-30]報 告 了 止 皰 時 間 ，有 11項 研究[4,7,10,15,19,25,27-29,31,37]報告了止痛時間，有 7項研究[6,10,20,25,28-30]報告了脫痂時間，5項研究[11,22,25,27,33]報告了不良事件的發生。納入研究的基本特征及JADAD評分見表1。

表1 納入研究基本信息及JADAD評分

續表

2.3 偏倚風險評估

①隨機序列的產生方法：4項研究[4,9-10,15]采用中心隨機，19項研究[5,7,11-12,14,16-21,23-24,26,28-32,36]采用隨機數字表法，3項研究[13,22-27]采用抽簽法，2項研究[25,33]采用計算機隨機，1項研究[6]采用完全隨機，2項研究[34-35]僅提及隨機；②分配隱藏：4項研究[4,9-10,15]提及“分配隱藏”，其余均未提及；③對受試者及研究者施盲：2項研究[10,33]提及“單盲”，但未指明實施對象，其余均未提及；④對結局評價者施盲：未提及；⑤不全結局數據：無；⑥選擇性發表：未提及；⑦其他偏倚：未知。文獻質量偏倚風險比例圖見圖3。

圖3 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率

共納入8項有明確參考標準并有療效前后積分等定量數據的RCTs進行分析，納入病例699例，結果顯示刺絡拔罐組的有效率高于西藥組，差異有統計學意義（RR=1.19，95% CI：1.03-1.37，Z=2.39，P=0.02，極低級別證據）（圖4）。兩組間存在較大異質性（I2=87%，P〈0.01），采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，然而整體異質性未發生明顯改變，行定性分析均報告刺絡拔罐組有效率均高于對照組。

圖4 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的有效率Meta分析

2.4.2 治療后VAS評分

納入16項RCTs，病例1184例，結果顯示刺絡拔罐組在降低VAS評分方面優于對照組（WMD=-1.22，95% CI：（-1.41）-（-1.03），Z=12.46，P〈0.01，低級別證據）（圖5）。

圖5 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的VAS評分Meta分析

由于RCTs存在較大異質性（I2=94%，P〈0.01），根據刺絡方式進行亞組分析：結果顯示梅花針叩刺聯合拔罐、三棱針點刺聯合拔罐等亞組研究在降低VAS評分方面均優于對照組（見表2）。

2.4.3 止痛時間

共納入11項RCTs，病例數1156例，結果顯示刺絡拔罐組在縮短止痛時間方面優于對照組，差異有統計學意義（WMD=-5.98，95%CI：（-8.47）-（-3.48），Z=4.70，P〈0.01，極低級別證據）（圖6）。

圖6 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的止痛時間Meta分析

由于RCTs存在較大異質性（I2=99%，P〈0.01）,根據刺絡方式進行亞組分析：結果顯示梅花針叩刺聯合拔罐、火針聯合拔罐、三棱針點刺聯合拔罐等亞組研究均較對照組能更好的縮短止痛時間（見表2）。

表2 兩組患者不同指標的亞組分析結果

2.4.4 止皰時間

共納入8項RCTs，總病例數為735例，結果提示刺絡拔罐組在縮短止皰時間方面優于對照組，差異有統計學意義（WMD=-1.54，95% CI：（-2.41）-（-0.67），Z=3.48，P〈0.01，極低級別證據）。I2=97%，P〈0.01，提示異質性較大，采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，整體異質性未發生明顯改變，考慮與納入研究的療程及操作方法差異性較大有關。

2.4.5 脫痂時間

納入7項RCTs，病例數為495例，結果提示刺絡拔罐組在縮短脫痂時間方面優于對照組，差異有統計學意義（WMD=-4.46，95% CI：（-5.38）-（-3.54），Z=9.47，P〈 0.01，極低級別證據）。由于異質性較大（I2=75%，P〈 0.01），采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，整體異質性未發生明顯改變，考慮與納入研究的療程及病程差異有關。

2.4.6 PHN發生率

納入13項RCTs，納入總病例數為1223例，結果顯示刺絡拔罐組在降低PHN發生率方面優于對照組，差異有統計學意義（RR=0.18，95% CI：0.12-0.29，Z=7.47，P〈0.01，低級別證據）（圖7）。異質性檢驗結果示，各研究間具有同質性（I2=0%，P=0.99）。

圖7 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的PHN（后遺神經痛）Meta分析

由于刺絡方式不同，遂進行亞組分析以了解不同刺絡拔罐法的效應：梅花針叩刺聯合拔罐納入6項研究，結果顯示，治療組降低患者PHN發生率方面優于對照組（RR=0.12，95% CI：0.05-0.28，Z=5.03，P〈0.01）。火針聯合拔罐納入2項研究，結果顯示，與對照組相比，治療組較少出現PHN的發生（RR=0.22，95% CI：0.10-0.51，Z=3.53，P〈0.01）。三棱針點刺聯合拔罐組納入5項研究，結果顯示三棱針點刺聯合拔罐降低患者PHN發生率方面優于對照組（RR=0.22，95% CI：0.11-0.43，Z=4.42，P〈0.01）（見表2）。

2.4.7 不良反應發生率

由于納入研究較少，只做定性分析。5篇提及不良反應發生，治療組未發生明顯不良反應，對照組共發生15例不良反應，其中失眠、頭暈等精神心理癥狀較多，惡心、腹瀉、消化不良等居其次，給予對癥藥物處理后均可緩解，均未造成實質性損傷。

2.5 發表偏倚

采用Begg和Egger法對納入研究的VAS評分、PHN發生率結局指標進行發表偏倚的定量分析，得出VAS評分P=0.00〈0.05、PHN發生率P=0.38〉0.05，可認為本次研究存在部分發表偏倚，見圖8-9。

圖8 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的VAS評分發表偏倚圖

圖9 刺絡拔罐治療帶狀皰疹的PHN（后遺神經痛）發表偏倚圖

2.6 敏感性分析

除PHN外，其余結局指標異質性均較大，通過逐一剔除納入研究或亞組分析等方法，整體仍存在著顯著的異質性，因此，我們分析可能異質性來源于各個研究本身，而非單一試驗所致。

3 結果分析及討論

本研究較全面地收集數據庫中關于刺絡拔罐法治療帶狀皰疹的RCTs，然后對有效率、VAS評分、止痛時間及PHN發生率等結局進行Meta分析，并對部分結果進行了GRADE證據等級評定。與西藥相比，刺絡拔罐法可能有提高有效率（GRADE證據分級：極低）、縮短病程的作用（GRADE證據分級：極低），這與既往針灸治療帶狀皰疹的Meta分析結果一致[38-39]。納入文獻中共有28篇報道了有效率，由于所納入文獻療效參考標準不一，故選取明確參考標準并有定量數據的文獻進行Meta分析，對剩余文獻行定性分析發現，刺絡拔罐組有效率均優于對照組，總體結果呈陽性，說明刺絡拔罐法治療帶狀皰疹優于常規西藥組；帶狀皰疹皮疹局部刺絡拔罐[40]可以使局部組織的病毒濃度減低，有利于免疫細胞進行吞噬，再者，拔罐可造成局部毛細血管破裂淤血，在其吸收轉化中可產生炎性因子的誘導、淋巴細胞的趨化等，增加了免疫細胞的活性，促進了皮膚組織和神經的修復。這與本研究的結論不謀而合；對納入文獻進行綜合性分析，刺絡拔罐法治療帶狀皰疹有效率存在一定發表性偏倚，原因可能與陰性結論的發表困難有關，因此，刺絡拔罐法治療帶狀皰疹是否優于西藥組，需要高質量、統一療效標準隨機對照試驗來驗證。

后遺神經痛是帶狀皰疹常見后遺癥，是目前治療當中的難點，西醫認為抗病毒療法早干預早治療是防治要點，治療方案多以抗驚厥藥、抗抑郁藥等藥物為主[41]，本研究納入的研究病程均在15天以內，且大部分都能在發病3天內接受治療，結果表明刺絡拔罐對比抗病毒治療能明顯減少PHN發生率（GRADE證據分級：低；推薦等級：強推薦），這可以指導臨床上治療可早應用刺絡拔罐療法進行干預治療。相關研究表明[42-43]，影響PHN的發生因素中，年齡、皮損面積、疼痛程度、基礎疾病、初治時間是最危險的幾個因素，本研究表明，刺絡拔罐法能縮短皰疹時間及疼痛時間，進而減少了PHN發生率。

在所有納入研究中，雖然刺絡拔罐組未報道不良反應，但這不影響我們在操作前需要做好溝通，認真規范操作，操作后注意防護，以期避免或減少不良反應的發生。

本研究創新點：第一，根據既往研究結果設定結局指標，如根據影響PHN發生率的危險因素來分析止皰時間、止痛時間及脫痂時間等，第二，增加了對本研究的不良反應進行定性評價，再取得良好療效的同時，也要預防不良事件的發生，第三，對每一個結局指標都進行GRADE證據分級，為帶狀皰疹的針灸臨床決策提供參考依據。

本研究局限性：本文納入的文獻主要結局指標評價標準不一，療效評價標準不一，VAS評分大部分以0-10分為疼痛的評價范圍，有部分文獻將0-100作為評價范圍，帶狀皰疹后神經痛方面，皰疹后疼痛持續90天為其公認的定義[44-45]，在所納入文獻中對此少有描述，這些標準不一嚴重影響了文獻質量，造成統計結果的異質性較大；其次，大部分文獻未按照RCT的報告規范CONSORT聲明進行報告，影響納入研究的透明性和真實性。此外，納入的研究大部分未行分配隱藏和盲法，可能與針灸操作對照藥物組無法設盲有關。這些均降低了本研究的可信度，對結果應保持謹慎。

本項研究為刺絡拔罐對比常規西藥治療帶狀皰疹提供了相對可靠的依據，因此從當前證據來看，刺絡拔罐法為主治療帶狀皰疹具有良好的臨床效果和較好的耐受性，并且可能在一定程度上減少后遺神經痛的發生率。由于受納入研究質量的限制，本研究結論尚需開展更多高質量臨床隨機對照試驗進行驗證。

因此，本研究對未來相關科研有如下建議：①嚴格按照國際公認的帶狀皰疹診斷標準及療效標準，減少異質性的發生；②臨床研究中控制好造成發表偏倚的因素，比如針刺操作的劑量、放血量的多少及留罐時間等；③應嚴格按照RCT的報告規范CONSORT、STRICTA聲明進行報告，如進行研究的注冊、數據的缺失及隨訪等，以保證RCT的研究質量。