基于貝葉斯學派的中醫藥療法治療功能性肛門直腸痛的網狀Meta分析*

李冬琳，姜 川，管忠安**

（1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院 濟南 250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院 濟南 250000）

功能性肛門直腸痛（Functional anorectal pain，FAP）是一種慢性、疼痛性、非器質性病變[1]。以肛門直腸部疼痛墜脹為主要癥狀，常反復發作、遷延不愈，嚴重降低患者生活質量甚至造成焦慮抑郁等心理疾患[2]。相關調查顯示，其發病率為1%-11.6%且呈逐年上升趨勢[3]。西醫認為，其發病可能與遺傳、神經、肌肉功能等多因素相關，常采用生物反饋、電刺激神經、激素、局麻藥及手術療法，雖有一定療效，但激素藥物累積使用會造成機體代謝、心血管、消化等多系統功能紊亂，長期進行電刺激療法也會造成肌肉疲勞[4]。故西醫療法臨床長期運用受到極大限制。

祖國醫學認為，此類疾病發病與先天、年齡、飲食、勞倦等密切相關。中醫藥療法依托整體觀念和辨證論治，運用中藥口服，坐浴或灌腸、針灸、穴位注射等多種療法治療FAP，因療效理想且安全性高越來越受到患者肯定[5]。

目前中醫藥療法種類繁多，但質量參差不齊且缺乏規范，現有的中醫藥療法間的比較研究均為兩兩對比，缺乏多種療法之間的療效橫向對比研究及循證依據，這無疑為醫生及患者在一眾療法間做出正確選擇帶來困擾。基于隨機對照試驗直接比較的Meta分析是公認的療效評價的最高級別依據，但當不同干預方法間不存在或少有直接比較證據時，傳統Meta分析方法顯得力不從心，此時網狀Meta分析應運而生，其可通過對比共同對照措施對多個干預方法進行間接比較。而網狀Meta分析目前可分為頻率學派與貝葉斯學派。前者通過倒方差法，將各研究的方差倒數作為權重，對各研究效應進行加權平均；而后者通過馬爾可夫蒙特卡羅算法，直接對數據建模，利用后驗概率對干預方法進行排序，克服了頻率學派在參數估計時不斷迭代估計最大似然函數、易不穩定并存在偏倚的不足，結果更為準確，且建模簡便靈活，為當前較為科學的方法。鑒于此，本研究應用此方法，比較各中醫藥療法治療FAP對于多項觀察指標的療效，以期為FAP臨床用藥提供循證醫學指導與依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

限定為臨床隨機對照研究，中文或英文文獻均可納入。

1.1.2 研究對象

明確診斷為功能性肛門直腸痛的患者，不限年齡、性別和種族，納入文獻中需明確提及功能性肛門直腸痛的診斷標準，診斷主要參照2006國際功能性胃腸疾病FGIDS羅馬Ⅲ診斷標準[6]。

1.1.3 干預措施

治療組均采用中醫藥療法，對照組為常規西醫療法（如生物反饋療法、吲哚美辛栓等）或單獨采用治療組所包含的中醫藥療法。用法、用量、療程不限；兩組患者在觀察期間均未進行其它任何治療。

1.1.4 結局指標

總有效率（臨床療效）、VAS評分、肛管靜息壓、肛管收縮壓、安全性評價（不良反應）。

1.2 排除標準

病例、個案報道、綜述及回顧性分析、動物實驗或重復發表文獻；會議論文、實驗數據不完整或有明顯錯誤的研究；無法獲得整篇文章的研究；不含本文任何觀察指標的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wangfang）、PubMed、Web of science、Cochrane Library、CBM、Embase等各大數據庫，搜索與本研究相關RCT，檢索時限為建庫至2021年7月。中文檢索詞為“功能性肛門直腸痛”、“肛提肌綜合征”、“痙攣性肛門直腸痛”、“隨機對照試驗”、“中醫”、“中藥”等；英文檢 索 詞 為“functaional anorectal pain”、“levator syndrome”、“rectalgia”、“RCT”、“randomized controlled trial”、“traditional Chinese medicine”、“herb”等。以Pubmed為例，檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.4 文獻篩選與資料提取

將各數據庫篩選所得文獻導入EndNote X8文獻管理軟件，用軟件查重功能進行自動查重，查重后閱讀標題和摘要進行初篩，排除部分文獻，然后再逐一閱讀全文進行復篩。以上由2位人員根據確定好的納入排除標準獨立完成，如有分歧，則由第3位人員最終裁決。通過Excel表格整理提取相關資料，內容包括納入研究的第一作者信息、發表年份、患者年齡、病程、干預措施、樣本量、療程及觀察指標。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

依據Cochrane5.1手冊推薦的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，包括隨機序列方法、分配是否隱藏、實施過程是否盲法、評價者是否施盲、數據是否缺失、是否存在選擇性報告結局指標、有無其他偏倚7個方面。依次判斷每一項的風險情況并運用Review Manager 5.4.1軟件將結果可視化。

1.6 統計分析

本研究采用Review Manage5.4.1軟件對各項觀察指標進行直接比較Meta分析，必要時進行亞組分析和敏感性分析。使用Stata軟件制作網絡證據圖以及比較-校正漏斗圖。基于貝葉斯框架下馬爾可夫鏈-蒙特卡羅方法使用Winbugs軟件進行網狀Meta分析；模型采用4條馬爾可夫鏈設定初始值為2.5，設置20000次進行退火，迭代50000次以用于模型收斂，當潛在尺度減少因子（Potential scale reduction factors，PSRF）趨向于1時提示模型收斂結果滿意，否則繼續迭代。當網絡證據圖存在閉合環時，進行不一致性檢驗。繪制各結局指標的網絡證據關系圖、不一致性檢驗圖、比較-矯正漏斗圖、網狀Meta比較圖、排序概率條形圖、累計排序概率圖。綜合Rank概率及累計概率曲線下面積（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）結果對干預措施優劣進行排序。本研究嚴格按照PRISMA擴展聲明進行報告[7]。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索出488篇文獻，其中CBM34篇，Embase19篇，PubMed184篇，Web of science49篇，Cocrolan0篇，維普網84篇，萬方數據庫56篇，中國知網62篇。將所有文獻題錄導入Endnote軟件，剔除重復文獻73篇，剩余415篇，手動查重發現36篇重復文獻，剩余文獻379篇。根據標題及摘要初篩后獲得39篇文獻，再逐一閱讀全文，排除干預措施或診斷標準不符合及非RCT實驗文獻29篇，最終納入文獻10篇[8-17]。總樣本量717例，其中試驗組377例，對照組340例。共涉及11種干預措施。分別為：肛痛方口服結合坐浴、當歸芍藥散口服、止痛如神湯灌腸+長強穴封閉、穴位注射下髎穴、止痛如神湯口服+外用、安痛方坐浴、督脈隔姜灸、中藥坐浴聯合針刺、溫水坐浴聯合針刺、電針八髎穴、西醫療法。文獻篩選具體流程情況見圖1，納入研究具體信息見表2。

表2 納入研究的基本特征

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.2 所納研究的質量評價

納入的10篇文獻中，隨機分配方法方面，高風險為0篇，5篇為低風險[11-14,16]，采用隨機數字表法進行序列分配，其余5篇均未明確說明具體分配方式；分配隱藏方面，10篇文獻均未明確說明，故均評為風險不明；盲法方面，1篇文獻明確說明采用盲法[12]，故評為低風險，剩余9篇均未說明是否采用盲法，故評為風險不明。測量偏倚方面，2篇文獻明確提及對結局評估員施盲并說明方法[12-17]，評為低風險，其余8篇未提及，評為風險不明。隨訪偏倚方面，所有文獻均明確說明了各指標完整性及失訪或排除原因，均評為低風險。報告偏倚方面，10篇文獻均不存在選擇性報告導致的結果偏倚，故均評為低風險；其他偏倚方面，所有納入文獻均未提及其他引起偏倚風險的因素，均評為風險不明。結果見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.3 傳統Meta分析

對各項指標進行傳統Meta分析。匯總整理數據后，異質性Q檢驗P〉0.05、I2〈50%，提示無明顯統計學異質性，故選用固定效應模型。結果顯示在總有效率方面，止痛如神湯灌腸+長強穴封閉和止痛如神湯口服結合外用要優于對照組，差異有統計學意義；在改善VAS評分方面，除針刺療法和電針八髎穴無統計學意義外，其余干預措施均優于對照組，差異有統計學意義；在肛管靜息壓對比上，中藥坐浴聯合針刺、溫水坐浴聯合針刺、電針八髎穴優于對照組，且中藥坐浴聯合針刺優于溫水坐浴聯合針刺，差異有統計學意義；在肛管收縮壓對比上，中藥坐浴聯合針刺、溫水坐浴聯合針刺、電針八髎穴優于對照組，差異有統計學意義；在安全性評價方面，止痛如神湯灌腸+長強穴封閉、止痛如神湯口服結合外用優于對照組。見表3，綠色字體表示有統計學意義。

表3 直接Meta分析

續表

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 總有效率

納入的10篇文獻中，有9篇報道了總有效率[8-11,13-17]，共717例患者，涉及11種干預措施。網絡證據圖存在一個閉合環，表示含有間接比較，需進行不一致性檢驗。檢驗因子的95% CI下限包括0，且計算所得P〉0.05，提示差異無統計學意義，即無明顯不一致性。比較-矯正漏斗圖，發現所有研究均勻分布于中線兩側，左右基本對稱，且回歸線與中線重合，提示發表偏倚風險可能性小。分析結果見圖3。

圖3 總有效率網絡證據圖、不一致性檢驗及漏斗圖

4條馬爾可夫鏈在預迭代50000次后上下波動極小，迭代軌跡密度圖逐漸趨于穩定，各PSRF均接近1且小于1.05，提示模型收斂滿意。網狀Meta分析共產生55個兩兩比較，均無統計學意義。根據排序概率和SUCRA值，得到總有效率排序結果：止痛如神湯灌腸+長強穴封閉〉止痛如神湯口服+外用〉當歸芍藥散口服〉電針八髎穴〉中藥坐浴聯合針刺〉安痛方坐浴〉督脈隔姜灸〉穴位注射下髎穴〉肛痛方口服結合坐浴〉溫水坐浴聯合針刺〉西醫療法。見圖4。

圖4 總有效率的網狀Meta分析

2.4.2 VAS評分

納入的10篇文獻中，有9篇報道了VAS評分[9-17]，共726例患者，涉及11種干預措施。網絡證據圖存在一個閉合環，進行不一致性檢驗，檢驗因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差異無統計學意義，無明顯不一致性。漏斗圖發現所有研究均勻分布于中線兩側且左右對稱，回歸線與中線基本重合，提示發表偏倚風險可能性極小。見圖5。

圖5 VAS評分網絡證據圖、不一致性檢驗圖及比較-矯正漏斗圖

在50000次迭代后，軌跡密度圖趨于穩定，各PSRF均接近1，提示模型收斂滿意。網狀Meta分析共產生55個兩兩比較，其中22個有統計學意義。由于VAS評分為疼痛評估指標，故值越小說明療效越好。根據排序概率和SUCRA值，得到改善VAS評分排序結果：止痛如神湯口服結合外用〉止痛如神湯灌腸配合長強穴封閉〉中藥坐浴聯合針刺〉督脈隔姜灸〉當歸芍藥散口服〉穴位注射下髎穴〉安痛方坐浴〉電針八髎穴〉針刺療法=溫水坐浴聯合針刺=西醫療法。見圖6。

圖6 VAS評分的網狀Meta分析

2.4.3 肛管靜息壓

納入的10篇文獻中，有3篇報道了肛管靜息壓[11,16-17]，共265例患者，涉及5種干預措施。網絡證據圖存在一個閉合環，故進行不一致性檢驗，檢驗因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差異無統計學意義，無明顯不一致性。漏斗圖發現所有研究對稱分布于中線兩側，回歸線與中線基本重合，提示發表偏倚風險可能性較小。見圖7。

圖7 肛管靜息壓網絡證據圖、不一致性檢驗圖及比較-矯正漏斗圖

50000次迭代后，4條馬爾可夫鏈軌跡密度圖均趨于穩定，各PSRF接近1，提示模型收斂滿意。網狀Meta分析共產生10個兩兩比較，其中3個有統計學意義。肛管靜息壓值越小說明療效越好。根據排序概率和SUCRA值，得到降低肛管靜息壓排序結果：電針八髎穴〉中藥坐浴聯合針刺〉穴位注射下髎穴〉溫水坐浴聯合針刺〉西醫療法。見圖8。

圖8 肛管靜息壓的網狀Meta分析

2.4.4 肛管收縮壓

納入的10篇文獻中，有3篇報道了肛管收縮壓[11,16-17]，共265例患者，涉及5種干預措施。網絡證據圖存在一個閉合環，進行不一致性檢驗，檢驗因子的95% CI下限包括0，且P〉0.05，提示差異無統計學意義，無明顯不一致性。漏斗圖顯示所有研究對稱分布于中線兩側，回歸線與中線基本重合，說明偏倚風險可能性小。見圖9。

圖9 肛管收縮壓網絡證據圖不一致性檢驗圖及比較-矯正漏斗圖

經50000次迭代后，4條馬爾可夫鏈軌跡密度圖均趨于穩定，且各PSRF均接近1，提示模型收斂滿意。網狀Meta分析共產生10個兩兩比較，其中2個有統計學意義。肛管收縮壓值越小說明療效越好。根據排序概率和SUCRA值，得到降低肛管收縮壓排序結果：穴位注射下髎穴〉電針八髎穴〉中藥坐浴聯合針刺〉溫水坐浴聯合針刺〉西醫療法。見圖10。

圖10 肛管收縮壓的網狀Meta分析

2.4.5 安全性評價（不良反應）

納入的10篇文獻中，有6篇報道了不良反應情況[10,12-15,17]，共440例患者，涉及7種干預措施。其中治療組共221例，6例出現不良反應，發生率為2.71%；對照組共219例，10例發生不良反應，發生率為4.57%。具體不良反應情況見表4。網絡證據圖不存在閉合環，故無需進行不一致性檢驗。漏斗圖發現所有研究均勻且對稱分布于中線兩側，回歸線與中線基本重合，提示偏倚風險可能性較小。見圖11。

圖11 安全性評價網絡證據圖及比較-矯正漏斗圖

表4 不良反應具體情況

迭代軌跡密度圖趨于穩定，且PSRF均接近1，提示模型收斂滿意。網狀Meta分析共產生22個兩兩比較，均無統計學意義。不良反應越少提示療效越好。根據排序概率和SUCRA值，得到安全性排序結果：電針八髎穴〉止痛如神湯灌腸配合長強穴封閉〉止痛如神湯口服+外用〉安痛方坐浴〉針刺療法〉西醫療法〉督脈隔姜灸。見圖12。

圖12 安全性評價（不良反應）的網狀Meta分析

3 討論

目前對于FAP無明確診療規范及特效藥，故探索適宜治療措施十分必要。針對性的中醫藥治療措施與西醫療法的臨床對照研究已有一定數量，但這些中醫藥療法之間缺乏直接對比研究。本研究采用貝葉斯網狀Meta方法，間接比較不同中醫藥療法治療FAP的療效并根據不同觀察指標逐一進行排序。

分析結果顯示，在總有效率方面，排名前3的干預措施為：止痛如神湯灌腸+長強穴封閉〉止痛如神湯口服+外用〉當歸芍藥散口服；在改善VAS評分方面，排名前3的干預措施為：止痛如神湯口服結合外用〉止痛如神湯灌腸+長強穴封閉〉中藥坐浴聯合針刺；在改善肛管靜息壓方面，排名前3的干預措施為：電針八髎穴〉中藥坐浴聯合針刺〉穴位注射下髎穴；在改善肛管收縮壓方面，排名前3的干預措施為：穴位注射下髎穴〉電針八髎穴〉中藥坐浴聯合針刺；在安全性評價方面，排名前3的干預措施為：電針八髎穴〉止痛如神湯灌腸+長強穴封閉〉止痛如神湯口服+外用。可以發現，止痛如神湯灌腸+長強穴封閉和止痛如神湯口服+外用在總有效率、安全性和改善VAS評分上均排名靠前。止痛如神湯為《外科啟玄》經典方，方中桃仁、皂角、大黃活血祛瘀消腫、潤腸；當歸活血補血滋陰；檳榔行氣止痛；秦艽、蒼術、防風祛風解表；黃柏、澤瀉清熱燥濕；諸藥合用，可行氣活血、消腫止痛、祛風除濕，從而有效緩解肛門直腸疼痛感[13]。而在改善肛管靜息壓和收縮壓方面，針刺和穴位注射療法占有優勢。故臨床可根據FAP不同癥狀嚴重程度靈活選擇治療方案。

Byrnes等[18]將FAP的西醫療法做了系統性回顧和網狀Meta分析，發現肌內注射激素、骶神經調節和生物反饋療法對于FAP的癥狀改善方面效果優于其他療法。這對于FAP的西醫療法選擇具有一定啟示意義，而中醫藥療法方面，目前尚無全面系統回顧和多藥物間橫向對比，故本研究結果將對FAP的中醫藥療法選擇提供一定參考。石佳勇等[19]運用網絡藥理學方法發現，止痛如神湯可通過多靶點、多通路有效作用于FAP，其中關鍵化學成分多為槲皮素、漢黃芩素等黃酮類化合物，具有良好的抗炎、抗氧化作用。而趙明等[20]發現，槲皮素可有效升高機體痛閾值，抑制痛覺敏感性。相關研究發現，針刺和穴位注射能疏通經絡，改善機體血液循環，并可影響神經及免疫系統，緩解相關肌肉壓力，從根源上作用于FAP[21]。本研究所得結果也對上述結論提供一定程度的支持。

雖得出相關結論，本研究也存在一定局限性：①納入研究整體質量不高，絕大多數未明確說明具體隨機分配方式、分配隱藏、盲法及測量偏倚；②納入研究總數量過少，且部分干預措施樣本量較小，可能會降低統計學效能，所得結論參考價值有限；③對納入對象的性別、年齡、種族及干預措施的用法、劑量、療程未作具體要求，可能對結論產生一定影響；④對照組西醫療法種類及用藥時間不絕對統一，也可能對結論產生影響；⑤不良反應無統一觀察標準，存在臨床異質性；⑥中醫藥療法之間缺乏直接比較證據。故所得結論尚需更多高質量、大樣本、多中心的研究進一步驗證。