基于天癸學說探討結直腸癌發病特點*

徐鈺瑩，李秋艷，王雪杰，劉 劍，程 偉，楊宇飛

（中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091）

“天癸”一詞最早在《素問·上古天真論》中首次提出，“女子七歲，腎氣盛，齒更發長，二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫八歲腎氣實，發長齒更；二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子……七八肝氣衰，筋不能動；八八天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極。則齒發去”。近幾年醫家對天癸的本質進行了深入探討，雖然爭議頗多，但多數認為天癸的本質與腎精、氣、血關系密切。天癸的本質是腎精，腎氣充盈到一定程度才可以產生天癸，而腎氣由腎精化生，腎精有先天之精與后天之精之分，先天之精指構成胚胎的重要物質基礎，來源于父母，后天之精來源于脾氣運化的水谷精微，兩者相輔相成、相互依賴[1-2]，故天癸的盛衰與脾腎兩臟的盛衰密切相關。

結直腸癌逐年上升的發病率與死亡率嚴重威脅人們的生命健康[3-4]，最新研究表明，結直腸癌發病率已躍居全世界惡性腫瘤發病率第3位，死亡率第2位[5-6]。既往研究表明，結直腸癌可發生在人體的各個年齡段，但其發生發展需要一定的時間，故50歲以上人群發病幾率更高。而天癸的盛衰決定著機體的衰老過程，有一定的年齡規律，對人體的健康有重大影響，且因性別不同而有異，且結直腸癌的發病多因素體本虛加之“伏邪”妄動有關，本虛又以脾腎虧虛最為根本[7-9]，這正與天癸的本質不謀而合。因此，本研究從年齡入手，依照天癸學說對年齡進行分組，探討不同天癸段患者發生結直腸癌的風險及天癸竭對結直腸癌發病特征的影響，以期為發現結直腸癌患病的新規律提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于北京地區2017年1月-2019年12月38家三級中醫院與三級西醫院結直腸癌患者住院病案首頁信息，研究數據均經過脫敏處理，充分保證患者隱私。

1.2 篩選與分組標準

納入標準：患者出院主要診斷編碼符合國際疾病分類ICD-10編碼C18-C20或者主要診斷為“腫瘤Z碼”，最終獲得符合要求的病例23 709例。

分組標準：將結直腸癌患者按“天癸學說”之天癸竭與不竭進行分組，其中女性以“七七”（49歲）作為天癸竭與不竭的標準，男性以“八八”（64歲）作為天癸竭與不竭的標準。①天癸竭：女性患者≥49歲或男性患者≥64歲；②天癸未竭：女性患者〈49歲或男性患者〈64歲。

1.3 方法

1.3.1 研究過程與方法

首先按照天癸學說對結直腸癌患者年齡進行天癸段分組，男性以8歲為一個天癸段，女性以7歲為一個天癸段，探討結直腸癌發病天癸段峰值與性別的差異。其后，進一步將患者按照天癸竭與未竭進行分組，探討天癸竭與未竭在結直腸癌患者性別、發病部位、分化程度、腫瘤分期等方面的差異。

1.3.2 統計學方法

運用Excel 2019建立數據庫并進行數據清洗。使用SPSS26.0軟件進行統計分析，對一般特征采用描述性分析，組間比較采用卡方檢驗（χ2），樣本量不滿χ2檢驗的要求時，采用Fisher精確檢驗，P〈0.05認為有統計學差異。

2 結果與分析

2.1 一般情況描述

初次確診的23709例結直腸癌患者中男性14549例（占比61.36%），女性9160例（占比38.64%），發病部位左半結腸高于右半結腸（72.90%〉16.57%），分化程度為中分化者高于高分化者高于低分化者（48.22%〉14.03%〉13.74%），腫瘤分期為III期的患者占比高于II期高于IV期高于I期高于0期（17.45%〉14.61%〉9.58%〉6.93%〉0.28%）（詳見表1）。

表1 基本信息表

2.2 年齡分布特征

初次確診的23709例結直腸癌患者，年齡范圍為15-100歲，平均（62±12）歲，發病年齡高峰值集中在64歲（見圖1）。其中，男性患者平均年齡（62±11）歲，發病年齡高峰值集中在64歲（見圖2）；女性患者平均年齡（62±12）歲，發病年齡高峰值集中在65歲（見圖3）。

圖1 年齡分布圖

圖2 男性患者年齡分布圖

圖3 女性患者年齡分布圖

2.3 性別與不同天癸段比較

將結直腸癌患者按天癸學說進行年齡分組，男性以8歲為一個天癸段，女性以7歲為一個天癸段，由圖4可知，患者在第2個天癸段開始發病，男性患者在第6-7個天癸段發病人數出現快速增加，在第8個天癸段（64歲）出現發病峰值，女性患者在第7-8個天癸段發病人數出現快速增加，在第9個天癸段（63歲）出現發病峰值；進一步對出現發病峰值的天癸段與性別進行差異性比較，發現性別不同發病的天癸段峰值出現統計學差異（P〈0.001），見表2。

表2 性別與天癸段發病峰值差異性比較

圖4 男女不同天癸段分布情況

2.4 天癸竭否與結直腸癌發病特點比較

將結直腸癌患者按“天癸學說”之天癸竭與不竭進行分組，其中女性以“七七”（49歲）作為天癸竭與不竭的標準，大于等于49歲認為天癸竭，小于49歲認為天癸未竭；同理，男性以“八八”（64歲）作為天癸竭與不竭的標準，大于等于64歲認為天癸竭，小于64歲認為天癸未竭，由表3可知天癸竭的時發病的結直腸癌有14346例，未竭者9363例，可知大部分患者在天癸竭時發病；進一步對天癸竭否與患者性別、發病部位、分化程度、腫瘤分期進行差異性比較，發現天癸竭與不竭與以上因素均存在統計學差異（P〈0.001），且天癸竭的患者中以女性（54.36%）、發病部位為左半結腸（71.08%）、分化程度為中分化（50.03%)、腫瘤分期為早中期（39.00%）者為多，見表3。

表3 天癸竭否與結直腸癌發病特點差異性比較

3 討論

最新研究數據表明，在我國結直腸癌總體發病率已躍升至第二位，男性高于女性，且均在60-79歲達到發病高峰值[4]。結直腸癌的篩查指南[10]中也推薦50-75歲的人群進行結直腸癌的常規篩查，且在2021年5月最新的指南中第一次考慮將篩查年齡降低到了45歲[11]。本研究對初次確診的23709例結直腸癌患者進行發病年齡分析發現，結直腸癌的總體發病年齡高峰值集中在64歲。其中，男性發病年齡高峰值集中在64歲，女性發病年齡高峰值集中在65歲。進一步對不同性別的天癸段發病峰值進行對比分析，發現男性患者在第8個天癸段（64歲）出現發病峰值，女性患者在第9個天癸段（63歲）出現發病峰值，且差異具有統計學意義（P〈0.001）。證明了結直腸癌的發病與年齡之間的相關性，提示我們在合適的年齡進行結直腸癌篩查的重要性。

結直腸癌的發生并非一蹴而就，大多數直腸癌的發生發展遵循著“腺瘤—癌”序列，結直腸從正常黏膜經黏膜上皮異常增生到早期腺瘤、晚期腺瘤直至發展至結直腸癌，一般經歷5-15年甚至更長的時間。導師—岐黃學者楊宇飛教授從事中西醫結合防治結直腸癌30余年，認為，在結直腸癌發生發展的漫長傳變過程中，雖然是多因素作用的結果，病因復雜，但其根本為脾腎虧虛，脾虛是其發生發展的始動因素，腎虛為發生發展的根本因素。脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本，腎藏精，主命門真火，為先天之本，脾虛運化失司，腎虛失于溫化，釀濕生痰，氣機不暢。大腸為傳導糟粕之官，痰濕之邪均受于大腸，濕痰邪毒，瘀滯積結腸道，漸成腸癌。正如《景岳全書·積聚》所言：“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之”。而天癸的本質是腎精，可分為先天之精與后天之精，先天之精來源于父母，后天之精來源于脾氣運化的水谷精微。人在胚胎時期天癸處于萌芽階段尚不成熟故不發揮作用，后期隨著年齡的生長，在先天腎氣與后天脾胃水谷精微的滋養下逐漸發育成熟，故“女子二七”、“男子二八”天癸至，而“女子四七”、“男子四八”時達到極盛。其后，隨著腎氣的逐漸衰退，天癸功能也慢慢走向衰竭，以至“女子七七”、“男子八八”天癸竭。“天癸竭”后，由于人體的生殖功能衰退，腎、胞宮、精室等失去了天癸的滋潤營養，脾腎之氣虧虛，其化生氣血、營養機體、防御外邪的功能逐漸減弱，此時若感受外邪或情志不遂、飲食不節等因素乘虛而入，則易使濕邪、痰濁、瘀血、癌毒等病理代謝產物壅滯體內，極易發生結直腸癌等惡性疾病[12]。因此，我們認為結直腸癌的發生發展可能與“天癸竭”關系密切。為了進一步證明前期理論的正確性，我們基于23709例結直腸癌患者的臨床大樣本數據進行了進一步的理論驗證，發現，天癸竭時發病的結直腸癌患者高于未竭者（14346例VS 9363例），可知，天癸竭可能為結直腸癌的發病創造了條件。

腫瘤的基本特征之一是細胞的異常分化，分化在腫瘤病理學中常指腫瘤細胞與正常細胞的相似程度，而腫瘤細胞的分化程度是腫瘤良惡性鑒別中的主要依據，分化程度不同，其在形態、功能、代謝、行為等方面的表現也不相同。一般來說，分化高的腫瘤具有良性行為，分化低的腫瘤多有惡性表現，而腫瘤細胞越相似于相應的正常細胞分化程度越高，反之，越低。本研究發現，結直腸癌患者患病時天癸竭與不竭在患者分化程度方面存在差異性（P〈0.001），且天癸竭的患者中腫瘤分化程度為中分化與低分化的患者占有相對較高的比例。有研究表明，天癸竭時機體各項生理功能失衡，自身識別功能異常，會將機體自身正常的細胞按異類進行排斥，機體防御能力減弱，這為腫瘤的發病奠定了基礎[13]。這再一次驗證了患者在天癸竭時細胞易惡化的可能性。以上結果的出現提示我們，在天癸枯竭前就要進行結直腸癌疾病的預防與篩查，尤其注意天癸竭時自身機體的變化，提早發現結直腸癌發病的隱匿癥狀，做到早預防、早篩查、早發現、早治療。

有研究表明，病理分型為中分化的患者在結直腸癌患者中占有較高比例，且腫瘤分化程度、腫瘤分期等是結直腸癌患者預后的重要影響因素[14-18]。本研究發現，天癸竭與不竭在患者腫瘤分期方面存在差異性（P〈0.001），天癸竭的患者腫瘤分期以早中期者為多。而在臨床以及眾多研究中發現，年齡是結直腸癌生存預后的獨立影響因素，且相較于年輕人，年老者具有更好的生存預后[19-21]。腫瘤的發生是一個漸進式的過程，涉及多級反應和突變的積累，其作為一類細胞性疾病，基本特征是細胞的異常生長，癌變的細胞系越來越不受體內調節機制的控制，異常增殖發為腫瘤。而天癸竭時機體的各項功能處于下降的趨勢，此后細胞的新陳代謝減慢，癌細胞的生長以及擴散的速度也隨之減慢，故天癸竭的患者腫瘤分期多以早中期者為多，而晚期患者較少。

眾多研究表明左、右半結直腸癌在流行病學、臨床解剖特點、分子特征、臨床表現以及預后等方面均存在較大的差異[22-24]。Bufill[25]早在1990年就從分子遺傳學角度證實左半結腸癌與右半結腸癌之間存在明顯差異，并提出“左、右半結直腸癌發病機制不同”的觀點。目前也有報道指出，正常的左、右半結腸上皮之間存在基因表達譜差異。一項針對正常左、右半結腸上皮的薈萃分析鑒定出351個差異表達基因。除了與結腸發育相關的同位序列以外，EGFR配體外調節蛋白的表達也因左右半結腸不同而有異[26]。細胞色素P450家族在右半結腸中的表達水平顯著高于左半結腸。而大多數涉及細胞周期控制的基因以及參與DNA復制、DNA損傷修復和DNA加合物代謝的基因都在左半結腸過表達[27]。而天癸作為促進與維持男女性機能的物質攜帶了重要的遺傳信息，天癸竭后，機體各項機能逐漸衰退，打破了之前平衡協調的狀態，故極易導致基因突變。本研究通過進一步探討天癸竭與不竭在發病部位（左、右半結腸）之間的差異性，發現天癸竭與不竭與腫瘤發病部位存在統計學差異（P〈0.001），且天癸竭的患者中以發病部位為左半結腸（71.08%）的患者為多，此結果的出現與既往研究相一致。近幾年，關于天癸與女性發病的相關性研究不斷增加[28-32]，天癸在促使女性月經初潮、決定月經周期、調控帶液質量、促進胞宮發育、保證胎孕正常、月經絕止等方面起著重要的作用，其幾乎具有與女性生理生殖相關的全部功能，天癸竭時女性體內激素水平變化較大，若內分泌紊亂狀態得不到及時調整，極易發生腫瘤等疾病。而本研究發現天癸竭的結直腸癌患者在女性中占有較高比例（54.36% VS 14.54%,P〈0.001），說明相對于男性患者，女性患者更易在天癸竭時出現結直腸癌，提醒我們女性群眾尤其要注意天癸竭前后自身機體的變化，從生活方式、飲食、情緒等多方面進行調控，預防結直腸癌的發生。

4 結論

天癸段與結直腸癌的發生具有一定的相關性，天癸竭時結直腸癌的發病特點以女性、發病部位為左半結腸、分化程度為中分化、腫瘤分期為早中期為主。

5 創新點

自古以來，古今醫家對于天癸的本質有著不同的認識，近幾年，眾多醫家針對天癸的本質內涵也進行了不同角度的闡釋，為天癸理論的臨床應用提供了思路，但多數僅僅停留在理論與經驗研究層面，并未從大數據與臨床的角度進行科學闡釋，且為數不多的臨床研究也僅僅圍繞著婦科、男科等相關疾病展開，未見有關于天癸與結直腸癌發病特點及發生發展關系的相關研究。另外，既往已有研究報道年齡與結直腸癌的發生與發展有關，結直腸癌篩查指南中也推薦50-75歲的人群要進行結直腸癌篩查，考慮到該階段恰好與天癸竭所處年齡段吻合，本文帶著天癸竭是否與結直腸癌的發生存在關系以及天癸竭與結直腸癌發病存在怎樣的關系的疑問開始了本項研究，從大數據的角度闡釋天癸竭與結直腸癌發病特點的關系。最終基于23709例結直腸癌患者的臨床數據，發現男性患者在第8個天癸段（64歲）出現發病峰值，女性患者在第9個天癸段（63歲）出現發病峰值，且天癸竭時結直腸癌的發病特點以女性、發病部位為左半結腸、分化程度為中分化、腫瘤分期為早中期為主。本研究為以后揭示天癸竭與結直腸癌發病關系的深入研究提供有價值的臨床線索。目前，國內外尚未有相關報道。