先天二葉式主動脈瓣畸形合并二尖瓣反流病因分析

汪詠蒔，吳擘颋，葛振一，董麗莉，孔德紅，潘翠珍，舒先紅*

1.復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科，上海 200032

2.復旦大學附屬中山醫院輸血科，上海 200032

先天二葉式主動脈瓣畸形（BAV）在成人中的患病率為1%～2%，是主動脈瓣功能異常的主要病因之一；超過50%的BAV患者可進展為中度及以上主動脈瓣狹窄或反流，導致左心房和左心室重構［1-4］。近年來歐美大樣本臨床研究［5-7］發現，主動脈瓣功能異常患者出現中至重度二尖瓣反流（MR）可顯著加重其左心系統負荷，嚴重影響生存和生活質量。由于中國BAV患者存在不同于歐美國家人群的臨床和遺傳學特征［8-9］，有必要分析中國BAV合并MR患者的病因及其臨床和影像學表現，以幫助國內該類患者合理手術方案的制定。本研究通過對經超聲心動圖診斷為BAV合并中至重度MR患者的臨床和影像學資料進行分析，來總結中國BAV患者發生MR的主要病因和病理生理學特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2011年1月至2016年6月在復旦大學附屬中山醫院經超聲心動圖明確診斷為BAV合并中至重度MR的患者。納入標準：（1）經胸或經食管超聲心動圖明確診斷為BAV；（2）至少2次經胸或經食管超聲心動圖明確診斷為中至重度MR；（3）年齡15歲以上，性別不限。排除標準：（1）超聲心動圖無法明確診斷且未經心臟外科手術證實的疑似BAV患者；（2）已行主動脈瓣或二尖瓣手術治療，但缺少術前超聲心動圖診斷報告的患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準（B2018-117），患者或患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 MR病因根據病因，將MR分為：（1）功能性MR，繼發于左心室或左心房重構引起的反流，二尖瓣解剖結構正常；（2）器質性MR，包括二尖瓣脫垂（MVP）、風濕性MR、感染性心內膜炎、先天性二尖瓣畸形等二尖瓣解剖結構受損導致的反流。

左心室重構包括單純性左心室肥厚、缺血性左心室擴大、非缺血性左心室擴大。Barlow病為MVP的常見病因。其超聲心動圖表現為二尖瓣瓣葉冗余膨隆、呈波浪狀改變，收縮期凹向左心房 （圖1），病理學表現為二尖瓣黏液樣變［10］。

圖1 Barlow病的典型超聲心動圖表現

1.3 觀察指標（1）BAV患者發生MR的流行病學特征、病因與危險因素；（2）器質性與功能性MR患者的臨床與影像學特征；（3）Barlow病與非Barlow病BAV-MVP患者的臨床與影像學特征。

1.4 統計學處理使用SPSS 15.0進行統計分析，計數資料以n(%) 表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢 驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用U檢驗。對MR的危險因素進行logistic回歸分析。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 中至重度MR患者總體情況納入BAV患者4 352例，其中中至重度MR患者256例，占同期BAV患者總數的5.9%，患者年齡61（51，69）歲。結果（表1）顯示：256例合并中至重度MR的BAV患者中，195例（76.2%）為男性。144例（56.3%）患者主動脈瓣呈左右冠瓣融合型；206例（80.5%）伴中至重度主動脈瓣功能異常；15例（5.9%）患者合并除BAV外的先天性心臟病，包括單純主動脈縮窄3例、室間隔缺損2例、動脈導管未閉2例、主動脈瓣下狹窄2例（其中1例同時存在主動脈縮窄）、先天性雙孔二尖瓣2例（其中1例同時存在主動脈縮窄）、先天性二尖瓣裂缺1例、先天性肺動脈瓣狹窄1例、冠狀動脈異常起源1例、雙腔右心室1例（同時存在主動脈縮窄）。

2.2 器質性與功能性MR患者的臨床與影像學特征比較結果（表1）顯示：與器質性MR患者相比，功能性MR患者年齡較大，合并冠心病、單純中至重度主動脈瓣狹窄及主動脈瓣混合型雙病變的比例較高，合并其他先天性心臟病和主動脈瓣感染性心內膜炎的比例較低，左心室肥厚、擴大及射血分數降低程度更明顯（P＜0.05）。

表1 BAV伴中至重度MR患者的臨床與影像學特征

2.3 MR病因合并中至重度MR的BAV患者中，158例（61.7%）為功能性MR，其中156例（60.9%）為左心室重構所致，左心房重構僅占0.8%（2例）；左心室重構以非缺血性左心室擴大最常見（107例，41.8%），其次為單純性左心室肥厚（33例，12.9%），缺血性左心室擴大較少見（16例，6.3%）。98例（38.3%）為器質性MR，其中二尖瓣脫垂最為常見（63例，24.6%），其次為風濕性MR（19例，7.4%）、感染性心內膜炎導致二尖瓣毀損（13例，5.1%），先天性二尖瓣畸形最少見（3例，1.2%）。

2.4 BAV患者發生MR的危險因素 多因素logistic回歸分析（表2）表明：年齡與中至重度主動脈瓣狹窄和（或）反流是BAV患者發生功能性MR的獨立影響因素（P＜0.001）；主動脈竇部擴張是BAV患者發生器質性MR的獨立危險因素（P＝0.012）。

表2 BAV患者發生MR的logistic回歸分析

2.5 Barlow病與非Barlow病BAV-MVP患者的臨床與影像學特征比較結果（表3）顯示：63例BAV-MVP患者中，診斷為Barlow病者12例（19.0%），其中2例合并三尖瓣瓣葉冗余膨隆及廣泛脫垂。Barlow病患者主動脈竇部內徑、二尖瓣前葉脫垂比例大于非Barlow病組（P＜0.05）；非Barlow病患者發生二尖瓣腱索斷裂比例大于Barlow病組（P＝0.004），多伴有中至重度主動脈瓣功能異常（76.5%vs33.3%，P＝0.012），左心室肥厚、射血分數降低以及左心房擴大程度較Barlow病組更明顯（P＜0.05）。

表3 合并Barlow病與非Barlow病BAV-MVP患者的臨床與影像學特征比較

3 討 論

MR與主動脈瓣疾病的病程進展和預后密切相關，是主動脈瓣疾病患者非手術死亡的獨立危險因素。盡管經導管主動脈瓣置換手術提高了高危主動脈瓣疾病患者的生存率［11-12］，但目前對于合并MR的主動脈瓣疾病患者，仍缺乏標準治療方案。而且，作為目前中國成人最常見的主動脈瓣疾病，BAV合并MR的病因及病理生理學特征尚不明確，影響主動脈瓣疾病患者MR治療策略的制定和 優化。

本研究為基于超聲心動圖數據庫的單中心大樣本橫斷面研究，結果表明中至重度MR在BAV患者中的患病率達5.9%，男性居多，其中超過80%的患者存在需要手術干預的主動脈瓣功能異常。美國心臟病學會（ACC/AHA）發布的2020版瓣膜病治療指南［13］將患者出現主動脈瓣疾病相關癥狀或左心室射血分數低于50%作為手術治療的Ⅰ類指征。但近年來多項臨床研究［14-15］指出，主動脈瓣疾病引起的左心室重構不僅與患者非手術死亡率和住院率增高有關，還是經導管主動脈瓣置換術后發生心血管不良事件的獨立危險因素。本研究發現，BAV合并中至重度MR的患者中，60.9%為左心室重構所致的功能性MR。功能性MR繼發于左心房或左心室重構，又可進一步加重左心室容量負荷、提高室壁張力，從而加重左心室重構，形成惡性循環［16］。由于功能性MR不存在瓣膜器質性病變，修復手術的治療效果往往不佳。本研究中，年齡和主動脈瓣功能異常為BAV合并功能性MR的獨立影響因素，提示針對主動脈瓣病變進行及時干預是治療的關鍵。而預測功能性MR的可逆性能為BAV主動脈瓣疾病手術時機的選擇提供循證依據。

與功能性MR相比，合并器質性MR的BAV患者更年輕。MR的發生與主動脈竇部擴張有關，MVP為最常見病因，BAV-MVP占同期BAV患者總數的1.4%（63/4 352），與Padang等［17］所報道的Mayo Clinic所在社區患者數據（1.2%）相仿。進一步分析發現，BAV-MVP患者中Barlow病占19.0%，明顯高于Zhou等［18］報道的中國MVP患者中Barlow病占比（4%～5%）。本研究中Barlow病以前葉脫垂（75.0%）、前后葉廣泛脫垂（16.7%）為主，主動脈竇部較非Barlow病增寬；其中2例同時發生黏液樣三尖瓣脫垂，符合綜合征性二尖瓣脫垂表現，尤其是TGFB2基因突變相關的4型Loeys-Dietz綜 合征［10，19］。

文獻［20］認為，BAV患者中存在以主動脈竇部擴張為特征的特殊表型，多見于年輕男性，具有較強遺傳背景和某些胚系遺傳標記。Girdauskas等［21］通過對接受主動脈瓣手術患者術后10年隨訪發現，伴有主動脈竇部擴張的BAV患者中有9.4%出現新發中至重度MR，均表現為二尖瓣前葉脫垂和黏液樣變。Padang等［17］發現，BAV合并MVP患者中23.8%為巨大前葉表型，其二尖瓣前后葉長度比大于3.0，外科二尖瓣修復手術效果較差、易復發。本課題組認為，BAV合并MVP患者中，Barlow病和二尖瓣巨大前葉可能描述了同一組二尖瓣組織發育異常疾病，可與主動脈竇部擴張構成類似馬凡或Loeys-Dietz的一種臨床綜合征。因此，在BAV合并器質性MR的超聲診斷中，不僅需要對MVP、風濕性MR、感染性心內膜炎、先天性二尖瓣發育畸形等病因做出判斷，還需注意MVP的特征，并對二尖瓣形態學特點進行定量描述，進而為深入研究BAV的遺傳表型和發生機制提供影像學依據。

綜上所述，本研究為國內首次系統性分析BAV患者發生中至重度MR的流行病學與影像學特征。由于我國BAV患者基數巨大且地域差異尚不明確，有待國內多中心完善對此疾病亞組臨床資料的描述。BAV患者發生中至重度MR的病因復雜且混雜因素多，功能性MR較為多見，與年齡和主動脈瓣功能異常有關，器質性MR病因以MVP為主。BAV患者發生中至重度MR的機制及其對手術方式的影響需要通過前瞻性臨床研究進一步 闡明。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。