基于 SEER 數據庫分析手術治療和內鏡切除治療表淺食管鱗癌的長期療效

劉歆陽，何夢江，陳百勝，李全林，周平紅，陳巍峰*

1.復旦大學附屬中山醫院內鏡中心，上海 200032

2.復旦大學附屬中山廈門醫院內鏡中心，廈門 361015

食管癌在我國的發病率居高不下，且惡性程度高，死亡率位于腫瘤的第6位［1-2］，發病率和死亡率均占全球的50%以上［3］。手術治療是食管癌根治的唯一手段，但由于早期診斷困難，50%以上患者確診時已經失去手術機會。即使手術治療，由于氣管食管瘺等并發癥發生率高，患者術后 5 年轉移復發率仍大于 40%，術后 5 年生存率低于 25%［4］。現有的食管癌靶向治療手段有限，且進展緩慢［5-6］。與歐美國家人群以食管腺癌為主不同，我國 90%以上的食管癌患者病理類型為鱗癌［3］，且食管鱗癌的預后較腺癌更差。

早期食管癌病灶局限于食管黏膜層及黏膜下組織，無淋巴轉移且無遠處轉移。因局部淋巴結轉移有時較難準確評估，表淺食管癌的定義更適用于臨床，即腫瘤局限于食管黏膜層及黏膜下組織，不論有無淋巴轉移的食管癌。隨著內鏡篩查的逐步普及，越來越多的食管癌被早期發現。外科手術仍是其重要的治療手段，但手術難度大，并發癥發生率高，患者術后生活質量差［7］。內鏡下切除治療，如內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡黏膜下剝離術（ESD），不僅可完整切除并獲得完整的病理評估，還可在切除基礎上輔以毀損治療，提高治療效果，手術創傷小，患者恢復快、術后生活質量提高。即使病理發現腫瘤突破黏膜下層深層，也可以補充外科手術或放療等其他治療［8-9］。因此，內鏡治療受到越來越多醫患的青睞。然而，目前外科手術和內鏡治療的高質量隨機對照臨床研究仍缺乏且難以開展，不同治療方式長期療效對比不明確。

美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終 結 果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數據庫是目前最大且應用最廣泛的腫瘤數據庫，詳細登記了美國部分州縣1973年以來上百萬例腫瘤患者的年齡、性別，以及腫瘤分期、病理和生存等信息，包含了該國27.8%的腫瘤患者，為該國癌癥數據的重要來源，具有樣本量大、覆蓋范圍廣及數據準確的特點。本研究基于 SEER 數據庫分析Tis及T1期食管鱗癌的手術治療和內鏡切除治療的長期療效并比較，以期為食管癌的早期治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過SEER*Stat軟件（版本號8.3.4）收集SEER數據庫（https://seer.cancer.gov/）中2004年至2012年初診為食管癌的病例。其中，原發灶治療信息根據SEER Program Code Manual中Appendix C: Site specific_Surgery Codes進行解碼。納入標準：（1）根據第7版TNM 7分期（編碼 C15.0-C16.2 ）確定原發灶位于食管或胃食管結合部；（2）確診時間為2004年至2012年；（3）根據國際腫瘤學疾病分類第3版（ICD-O-3），病理檢查明確診斷為鱗狀細胞癌；（4）腫瘤原發灶治療信息完整；（5）腫瘤T及N分期信息完整，T分期為Tis～T1b，其中非手術治療患者淋巴結分期為臨床分期；（6）預后和隨訪信息完整；（7）排除多原發灶患者及術前證實有遠處轉移的患者。

1.2 觀察指標分析患者年齡、性別、人種等人口學信息，淋巴結轉移情況、手術方式等臨床信息。死因分類為食管癌特異性死亡或非食管癌相關死亡，主要結局為食管癌特異性死亡。其他原因導致的死亡在死亡之日記為刪失。分析采用不同手術方式患者的生存情況，及食管癌特異性死亡相關危險因素。

1.3 統計學處理用Stata 14.0軟件進行統計分析，計數資料以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。生存資料分析采用Kaplan-Meier生存曲線；采用Cox單因素及多因素回歸分析生存相關影響因素。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 患者總體特征共納入337例患者，2004年至2008年及2009年至2012年各有168例及169例，白種人居多（263例，78.84%），男性186例（55.19%），年齡為28～92歲。Tis和T1期患者分別為60例（17.8%）和277例（82.2%），其中38例（11.28%）患者有淋巴結轉移。11例（3.26%）患者術后進行了放射治療。

2.2 原發灶治療方式及分組結果（表1）顯示：158例（46.88%）進行了外科手術（手術組），165例（48.96%）進行了內鏡局部切除(有病理標本送檢，內鏡切除組)，14例（4.15%）進行了內鏡局部毀損（無病理標本送檢，內鏡毀損組）。

表1 納入患者的原發灶治療方式

2.3 不同原發灶治療方式患者一般情況比較結果（表2）顯示：2004至2008手術組患者比例更高（P＜0.001）；手術組患者男性、T1期、淋巴結轉移比例更高（P＜0.01）。3組間患者年齡分布、種族、婚姻狀況、術后放療情況差異均無統計學意義。

表2 不同原發灶治療方式患者的一般臨床資料比較n（%）

2.4 患者生存情況內鏡毀損組病例較少，僅對另外2組患者進行生存分析。兩組患者隨訪2～105個月，中位隨訪32（14，64）個月，中位生存時間均未達到。Kaplan-Meier生存曲線（圖1）示：隨訪期間，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡率為4.24%（7/165），手術組為22.78%（36/158，P＜0.001）。

圖1 手術組和內鏡切除組患者生存曲線

2.5 患者生存影響因素分析

2.5.1 Cox回歸分析單因素Cox回歸分析顯示，與手術組相比，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為0.21（95%CI 0.09～0.46，P＜0.001）。將淋巴結轉移、T分期、性別、年齡、術后放療、診斷時間納入多因素Cox回歸分析，結果（表3）表明：內鏡局部切除治療是減少食管癌特異性死亡的獨立保護因素（HR＝0.34，95%CI 0.14～0.83，P＝0.017）。

表3 食管癌特異性死亡的多因素Cox回歸分析

2.5.2 剔除混雜因素后Cox回歸分析剔除淋巴結陽性患者后，單因素分析示，與手術組相比，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為0.31（95%CI 0.13～0.72，P＝0.007）；多 因 素 分 析示，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為手術組的0.34倍（95%CI 0.14～0.85，P＝0.021）。剔除隨訪時間短于6個月的患者后，單因素分析示，與手術組相比，內鏡切組患者食管癌特異性死亡風險為0.20（95%CI 0.08～0.48，P＜0.001）；多因素分析示，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為手術組的0.34倍（95%CI 0.13～0.89，P＝0.029）。剔除Tis患者后，單因素分析示，與手術組相比，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為0.18（95%CI 0.07～0.45，P＜0.001）；多因素分析示，內鏡切除組患者食管癌特異性死亡風險為手術組的0.28倍（95%CI 0.10～0.76，P＝0.013）。

3 討 論

隨著內鏡微創診療的發展，食管早期腫瘤的內鏡治療療效已有大量報道，顯示內鏡治療安全可靠，但目前缺乏外科手術和內鏡治療療效的隨機對照臨床研究，僅有少量觀察性研究［10］。本中心前期研究［11］發現，對于T1期食管癌患者，外科手術和ESD治療后總生存和復發風險差異無統計學意義，ESD后并發癥發生率較低，但此研究未納入Tis期患者。SEER數據庫因數據準確性高、患者隨訪時間長，廣泛應用于腫瘤研究。Das等［12］用SEER數據庫對比內鏡治療和外科手術對TisN0M0及T1N0M0患者的長期療效，發現兩組差異無統計學意義，但納入數據截至2003年，且未區分鱗癌和腺癌。McCarty等［13］在2004年至2015年接受治療的淋巴結陰性T1a與T1b期食管癌患者中發現，接受內鏡治療者食管癌特異性死亡率更低，且這一差異在2009年后更明顯，可能是內鏡治療手段不斷進步的結果。但該研究也未區分鱗癌和腺癌，且腺癌患者數量遠大于鱗癌，對我國食管癌治療參考意義有限。

我國食管癌患者大多為鱗癌，而食管鱗癌與腺癌生物學行為不同，因此本研究針對鱗癌患者進行分析。此外，由于目前臨床上術前區分Tis和T1期及淋巴結轉移的準確性欠佳，本研究即納入T1a與T1b期食管鱗癌，也納入了Tis期食管鱗癌，同時未排除淋巴結陽性患者，即重點關注表淺食管癌。結果發現在中位32個月的隨訪中，內鏡治療組患者食管癌特異性死亡率低于手術組（P＜0.001）；校正診斷時間、性別、淋巴結轉移、T分期等有明顯差異及可能對結局有影響的因素（年齡、術后放療）后，多因素分析示，內鏡切除治療患者食管癌特異性死亡風險僅為外科手術治療的34%。

由于臨床上局部淋巴結轉移有時較難準確評估，而若經術前評估已知存在局部淋巴結轉移，則提示不適宜對患者進行內鏡治療。本研究剔除淋巴結陽性患者后，內鏡切除治療仍為減少食管癌特異性死亡的獨立保護因素。由于SEER數據庫未納入圍手術期并發癥數據，而上述結果可能與外科手術后并發癥較多有關。本研究剔除隨訪時間短于6個月的患者后發現，內鏡切除患者獲益仍較大。但是，本研究未能評估食管癌手術后消化道改道相關并發癥，如反流、瘺、吻合口狹窄等對患者生存的影響。由于Tis和T1期患者淋巴結轉移風險不同，預后差異較大，本研究進一步將Tis期患者予以剔除，結果發現，內鏡切除使T1期患者獲益更大。

本研究有一定的局限性：（1）SEER數據庫僅包含術后放療，無術前治療、術后化療等治療信息，雖然表淺食管癌患者術后追加其他治療比例不高，但仍然可能對結果產生一定的影響；（2）內鏡切除治療信息欠詳細，無法準確區分EMR和ESD；（3）SEER數據庫缺乏并發癥數據，雖然通過刪除隨訪6個月內患者，降低術后短期死亡及失訪的影響，但手術后反流、瘺、吻合口狹窄等長期并發癥可能對本研究結果造成一定影響；（4）SEER數據庫納入的不是中國研究中心數據，對我國指導作用可能有限。

綜上所述，本研究通過對大樣本且包含長期隨訪數據的SEER數據庫中接受手術治療和內鏡治療的表淺食管癌患者臨床病例資料進行分析，發現內鏡局部切除患者食管癌特異性死亡風險降低，長期生存情況優于外科手術。雖然目前對于表淺食管癌的治療方式選擇尚存在一定爭議，但是本研究提示，對于內鏡治療意愿強、并發癥風險高、無淋巴結轉移或淋巴結轉移風險低的患者，內鏡切除不失為一種更好的選擇。此外，對于病變范圍廣、存在周圍可疑子灶的患者，可以在內鏡基礎上聯合電灼、冷凍治療、激光消融等方法，以提高療效。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。