胃癌非根治性ESD切除對追加腹腔鏡胃癌根治術圍手術期并發癥的影響

羅憶泓，葉博天，汪學非，劉鳳林，沈振斌，陳偉東，沈坤堂，唐兆慶，孫益紅

復旦大學附屬中山醫院普通外科，上海 200032

內鏡下黏膜下剝離術（ESD）目前已成為早期胃癌的重要治療方式。對于符合治療指征的早期胃癌患者，ESD具有創傷小、術后生活質量好、經濟負擔小等優點。然而，要達到ESD根治性切除標準，患者的病灶需要符合分化型、無黏膜下浸潤、無淋巴血管浸潤、無淋巴結轉移等多種條件，否則即視為非根治性切除［1-2］。而非根治性切除可能導致腫瘤早期復發及預后生存不良等情況［3-4］。因此，一旦發現為非根治性切除，應及時追加手術干預。腹腔鏡胃癌根治術由于具有微創優勢，且治療胃癌尤其是早期胃癌的安全性和有效性已得到多中心隨機對照試驗驗證［5-7］，目前已成為非根治性ESD術后追加手術的首要選擇。

然而，ESD術后可發生潰瘍、局部炎癥反應、腹腔內粘連，使腹腔鏡手術難度增加，導致腹腔鏡手術術后并發癥發生率升高［8］。然而，目前尚無預防ESD術后局部炎癥的有效手段，因此在ESD術后追加手術時選擇合適的間隔時間，避開炎癥高峰期有重要意義。但ESD與追加腹腔鏡手術術后并發癥的發生情況，以及追加手術的最佳間隔時間仍存在爭議。

因此，本研究回顧性分析了ESD術后并發癥發生情況及危險因素，以及追加腹腔鏡胃癌根治術的手術時間間隔，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2009年1月至2019年8月于復旦大學附屬中山醫院普通外科胃癌專業組進行腹腔鏡胃癌根治手術的患者共756例，其中46例患者手術前進行了ESD治療。收集患者臨床基本信息、病理特征、手術方式、短期并發癥等情況。根據ESD史，將患者分為非ESD組和ESD組。對于ESD組患者，記錄ESD手術與腹腔鏡手術之間的間隔時間。本研究經倫理委員會審核批準（B2020-112R）；患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 腹腔鏡胃癌根治術胃癌根治術的手術指征及手術方式依據第5版日本 《胃癌治療指南》［9］確定。根據腫瘤的位置，行腹腔鏡近端、遠端、全胃切除術。全胃切除時，近端切緣至少在齒狀線上方3 cm；進行進展期腫瘤的遠端胃切除時，遠端切緣至少在齒狀線上方5 cm。所有患者依據日本胃癌協會相關指南進行D1＋或D2淋巴結清掃術。全胃切除術后進行Roux-en-Y重建；遠端胃切除術后，根據殘胃體積和主診醫師的經驗進行Billroth-Ⅰ、Billroth-Ⅱ或Roux-en-Y重建。

1.3 ESD治愈率評價ESD手術完成后，由資深病理醫師根據日本胃癌協會（JGCA）《日本胃癌分類（第3版）》標準［10］對切除標本進行全面診斷和評估，依據日本消化內鏡學會（JGES）早期胃癌ESD和內鏡下黏膜剝離術（EMR）指南［1］判定是否為根治性ESD切除（eCureA/eCureB）［1］： （1）分化型（tub1/tub2）為主的情況下，為黏膜內癌（pT1a），無潰瘍或瘢痕（UL0），水平及垂直切除陰性（HM0＋VM0）、淋巴管浸潤陰性（Ly0）、靜脈浸潤陰性（V0），無論病灶大?。唬?）若病理結果以未分化癌為主，病灶長徑≤ 2 cm，pT1a，UL0，HM0＋VM0、Ly0、V0；（3） UL1，長 徑≤3 cm，分 化 型 為 主，pT1a，HM0＋VM0、Ly0、V0；（4）當病理分期為pT1b（垂直浸潤＜500 μm）時，病灶長徑≤3 cm，病灶為整塊切除，HM0＋VM0、Ly0、V0，病理結果以分化型為主。由資深病理醫師根據AJCC癌癥分期手冊（第8版）［11］評估病理術后分期（pTNM）。

1.4 并發癥術后并發癥的確診及評估標準參考本中心CLASS-01研究［12］：通過腹部CT、內鏡檢查以及血管造影診斷吻合口相關并發癥，包括吻合口出血及吻合口瘺；通過腹部超聲、CT等輔助檢查，結合白細胞計數、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等實驗室指標，以及發熱等感染癥狀及體征，診斷腹腔內及全身感染；術后第3天開始，連續5 d腹腔引流液超過300 mL/d時，通過引流液乳糜試驗確認淋巴管瘺；胰瘺定義為引流液淀粉酶水平升高，超過正常上限的3 倍；結合臨床癥狀和體征以及上消化道造影診斷術后胃癱。根據Clavien-Dindo分級評估術后并發癥的嚴重程度［13］。 隨訪至術后第30天；住院超過30 d時則隨訪至 出院。

1.5 統計學處理采用SPSS 20.0進行統計學分析，連續變量以x±s表示，組間比較采用Student’st檢驗；分類變量以n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二元logistic回歸分析對并發癥危險因素進行多因素分析，計算95%可信區間（95%CI）。為從總體中抽取ESD組的對照病例，并消除兩組患者的偏倚，同時達到基本的樣本量需求，基于患者性別、年齡、pTNM 期以 1∶5 的比例和 0.1 的卡尺距離進行傾向得分匹配法（PSM）匹配。采用四格表卡方檢驗分析2次手術時間間隔與手術并發癥之間的關系。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 患者PSM匹配情況匹配后，納入223例僅接受腹腔鏡胃癌根治術治療的患者（非ESD組）。結果（表1）顯示：匹配后兩組數據的基線信息可比性明顯改善［相對多元不平衡系數（L1）：0.57vs0.33］。

表1 匹配前后患者基線資料對比

2.2 匹配后兩組患者臨床病理資料對比結果（表2）顯示：ESD組患者中接受近端胃切除者的比例大于非ESD組（10.87%vs4.04%，P＜0.01），腫瘤pTNM Ⅲ期比例小于非ESD組（P＜0.01）；兩組平均住院時間差異無統計學意義。

表2 納入患者的臨床及病理基線信息

2.3 圍手術期并發癥情況結果（表3）顯示：與非ESD組相比，ESD組患者術后總體并發癥發生率 升 高［50.00%（23/46）vs12.56%（28/223），P＜0.01］，Ⅱ～Ⅲ級總體并發癥發生率升高［21.74% (10/46)vs4.04% (9/223)，P＜0.01］；其中以胰瘺和腹腔積液合并感染發生率升高為著 （P＜0.05）。兩組均未發生手術相關死亡。

表3 圍手術期并發癥發生情況n(%)

2.4 追加手術后并發癥發生危險因素針對追加手術術后并發癥的危險因素進行logistic回歸分析，結果（表4）顯示：ESD史（OR＝6.96，95% CI 3.46～14.03，P＜0.01）和術前合并癥（OR＝2.12，95% CI 1.10～4.10，P＝0.025）是腹腔鏡胃癌根治術后并發癥發生的獨立危險因素。

表4 腹腔鏡胃癌根治術后并發癥發生危險因素的 多因素logistic回歸分析

2.5 ESD與腹腔鏡胃癌根治術時間間隔對ESD術后1～4周及5周以上每單周內進行腹腔鏡胃癌根治術后并發癥的發生率進行分析，結果 （表5）顯示：組間差異無統計學意義（似然比卡方檢驗，P＝0.130）。ESD術后第3周單周內腹腔鏡胃癌根治術后并發癥發生率高于其他周總和，差異有統計學意義［75.00% (9/12)vs41.18% (14/34)，OR＝4.83，95%CI 0.98～18.72，P＝0.044］；第2周內腹腔鏡胃癌根治術后并發癥發生率低于其他 周總和［16.67% (1/6)vs55.00% (22/40)，OR＝0.30，95%CI 0.05～1.85］，但差異無統計學意義（P＝0.093）。

表5 ESD術后追加腹腔鏡胃癌根治術時間 及手術并發癥發生率 n(%)

3 討 論

ESD是近年來新興的微創手術之一，備受關注，前景廣闊。ESD絕對適應證和擴大適應證一直是研究熱點。Nakamura等［14］報道，絕對指征下的根治性切除率為96.4%，擴大指征下根治性切除率為93.4%。其他研究中的根治性切除率相似，均超過90.0%［15］。Nakamura等［14］及Lee等［16］認為，針對符合ESD擴大適應證的早期胃癌（包括部分符合條件的未分化腫瘤）患者，ESD也是安全和有效的備選方案。然而，隨著治療指證的不斷擴展，由于內鏡下診斷和治療的局限性，根治性切除率降低，部分胃早癌經ESD治療后仍需要追加外科手術。

Etoh 等［17］提出，內鏡切除后癌灶殘留時，應考慮追加腹腔鏡胃切除術。Lee等［18］在ⅠA或ⅠB期患者中發現，ESD手術未增加腹腔鏡胃切除術后總體并發癥風險，而與男性、腹腔鏡全胃切除術、近端胃切除術后并發癥發生獨立相關。Ebihara等［19］進行PSM后發現，無論是否已行ESD治療，腹腔鏡胃癌根治術都是安全有效的，雖然ESD術后腹腔鏡手術難度提高，但并發癥發生率未明顯升高。Komatsu等［20］則發現，雖然接受ESD與未接受ESD的腹腔鏡胃癌根治術患者術后并發癥發生率差異無統計學意義，但接受內鏡切除患者的腹腔鏡胃切除術中失血量更大、手術持續時間更長。這些研究雖然未明確ESD與腹腔鏡胃切除術后并發癥發生的相關性，但多提示ESD手術可能增加后續腹腔鏡胃切除術的手術難度。本研究中，ESD使腹腔鏡胃癌切除術后總體并發癥發生率升高，且單因素及多因素均提示ESD為腹腔鏡胃癌根治術后并發癥發生的危險因素。

然而，既往只有少數研究報道了ESD與腹腔鏡胃癌切除術之間的間隔時間。Lee等［18］發現，兩手術平均間隔時間為43.03 d。Suzuki等［21］的研究中，兩手術平均間隔時間為42.4 d。本研究針對每周追加手術患者術后并發癥發生情況進行四格表卡方檢驗，結果發現，ESD術后第3周追加腹腔鏡手術患者的并發癥發生率高達75.00%，顯著高于其他周整體水平（P＝0.044）；ESD術后第2周追加腹腔鏡胃癌根治術相對安全（16.67%vs55.00%），盡管差異無統計學意義（0.05＜P值＜ 0.1），但有一定參考價值。由于胃癌屬于惡性腫瘤，如ESD術后未達根治標準，延期手術后仍具有較高的復發轉移風險。本研究提示，ESD術后2周可能是追加腹腔鏡手術的較佳時機。

ESD手術過程中存在電凝灼燒，可能誘發炎癥反應，導致胃部及周圍結構纖維化粘連。本研究在有ESD史患者的腹腔鏡手術過程中發現，胃壁漿膜表面存在明顯炎性改變；此外，所有有ESD手術史的患者都出現組織炎癥性水腫和胃與鄰近組織及器官的粘連。Akagi 等［8］也報道，伴有潰瘍的胃早癌患者ESD術后，常發生腹腔內粘連。而這些ESD術后病變會導致腹腔鏡手術難度增加，術中易發生出血和組織損傷，這可能是本研究中ESD組腹腔感染率升高的原因。因此，ESD術后，腹腔鏡手術操作須更加謹慎。

綜上所述，ESD可能導致后期追加腹腔鏡手術并發癥的發生風險升高，但不延長術后住院時間和提高圍手術期死亡率。2次手術間選擇適當的間隔時間，有助于提高腹腔鏡手術的安全性。本研究提示，ESD術后2周可能是追加腹腔鏡手術的較佳時機。但是由于本研究ESD組的樣本量較小，ESD術后追加腹腔鏡手術的安全性及手術時機有待加大樣本量驗證。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。