補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白在冠心病中的研究進展

于高修，陳 峰

1.海軍軍醫大學研究生院，上海 200433

2.海軍軍醫大學長海醫院心內科，上海 200433

作為組成補體C1的重要成分之一，補體C1q在觸發激活經典免疫途徑中起關鍵作用［1］。其通過C-末端的球狀結構域結合多種細胞和血漿蛋白來發揮生物活性。許多非補體蛋白也具有與C1q相似的球狀結構域，稱為C1q家族蛋白［2］。該類蛋白與腫瘤壞死因子在晶體結構上相似，同屬脂肪組織源性細胞因子家族，命名為補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白（complement C1q/tumor necrosis factor-related proteins， CTRPs）［3］。

目前在脊椎動物中共發現15個CTRPs家族成員，依次命名為CTRP 1～15［4］。近年來越來越多的基礎研究證實CTRPs與心血管疾病以及2型糖尿病、胰島素抵抗及肥胖等代謝性疾病的發生發展關系密切，有望成為新的潛在診斷和治療靶 點［5］。我國現有冠心病患者1 100萬余人，且患病率及死亡率仍呈上升趨勢，居城鄉居民總死亡原因的首位［6］。本文擬就CTRPs在冠心病及其高危因素疾病中的最新研究進展作一綜述，以期為臨床診治冠心病提供新思路。

1 CTRPs與冠心病危險因素的關系

1.1 高血壓病血壓增高會導致動脈硬化和血管壁變厚。高血壓病患者的循環CTRP1水平高于健康人，而CTRP1通過刺激血管緊張素Ⅱ受體1-Rho/ROCK信號通路，誘導血管收縮提高血壓，并防止脫水引起的低血壓來參與維持血壓穩態［7］。CTRP1還可通過促進醛固酮釋放，參與高血壓的發生［8］。另外，國內學者［9］近期在大鼠中發現，CTRP6可通過激活血管緊張素Ⅱ的負調節因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）而減輕其誘導的高血壓，這為高血壓病的治療提供了新思路。

1.2 肥胖和脂質能量代謝肥胖或超重可加重心臟負荷，且該類人群常伴脂質代謝異常，是公認的冠心病易感因素［10］。CTRPs與脂質能量代謝密切相關。CTRP1通過調節乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化和失活來增強脂肪酸氧化，缺乏時會破壞能量平衡［11］。CTRP3主要由脂肪組織表達，在調節新陳代謝方面不可缺少［12］。肥胖型糖尿病患者血漿CTRP3濃度明顯低于健康人，在調整一系列影響因素后，血漿CTRP3濃度仍與肥胖癥顯著相關［13］。 CTRP4轉基因小鼠的食物攝入量增加，但可抵抗肥胖和高血糖，這可能與其能降低肝臟脂肪水平和減少脂肪組織中炎癥細胞浸潤有關［14］。向小鼠中樞注射CTRP4會下調下丘腦食欲素及相關神經肽基因的表達，使其食物攝入量減少［15］。CTRP6的敲除使p38MAPK磷酸化增加，防止飲食引起的肥胖，并通過p38MAPK/Hh信號通路結合棕色脂肪標志物和線粒體代謝因子的上調，促進棕色脂肪生成，降低循環三酰甘油水平［16］。而在小鼠中敲除CTRP9，則發現小鼠進食量增加，引起肝脂肪變性，體質量明顯增加，其機制之一可能為CTRP9缺乏可導致下丘腦去氧化性神經肽表達上調［17］。這些研究為臨床上防治肥胖癥及改善患者能量代謝提供了新的靶點。

最新研究［18］發現，CTRP2缺乏上調了脂聚酶和蛋白激酶A表達，從而干擾脂質代謝，促進脂肪組織脂裂解，增加肝臟三酰甘油的分泌。CTRP3轉基因小鼠能抵抗肝臟脂肪變性的發展降低血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；持續予以小鼠CTRP3可顯著改善脂肪肝表型［19］。國內有團隊［20］發現，CTRP6通過肌母細胞中的AdipoR1/Erk/PPARγ信號通路介導異位脂肪發生，進而調節脂肪細胞分化、脂肪酸氧化和三酰甘油積累，這為脂質代謝機制的研究提供了新方向。但上述研究更多闡明了CTRPs與三酰甘油代謝的關系，尚缺乏CTRPs介導膽固醇和低密度脂蛋白代謝的研究，待繼續探索。

1.3 胰島素抵抗胰島素抵抗是代謝綜合征的重要特征，為多種代謝相關疾病的共同病理生理基礎，能促進冠心病的發展。CTRP1可通過降低胰島素受體底物1中的絲氨酸1 101的磷酸化來改善胰島素抵抗［21］。有研究在高脂喂養誘導的肥胖小鼠模型中發現，CTRP2轉基因小鼠胰島素耐受性和急性脂質升高處理能力提高［22］。CTRP3和CTRP9也可提高胰島素敏感性，二甲雙胍的降糖作用部分與其能上調CTRP3有關［23］。CTRP13不僅能通過激活AMPK信號通路來促進培養的肌管、脂肪細胞和肝細胞的葡萄糖攝取，而且能通過下調葡萄糖6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶表達來減少肝細胞的糖異生。胰島素增敏藥物羅格列酮也能上調脂肪細胞中CTRP13的表達，提示CTRP13可能在胰島素增敏中起作用［24］。

1.4 糖尿病糖尿病是冠心病的獨立危險因素，而血糖水平受多個CTRPs家族成員的影響。CTRP2可激活AMPK信號通路，刺激肌肉對葡萄糖的攝取，增加糖原累積、脂肪酸氧化，降低2型糖尿病患者的血糖和循環游離脂肪酸水平［25］。CTRP5可通過p38MAPK和AMPK的磷酸化激活獨立于胰島素作用之外的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，并可改善心肌細胞通過GLUT4介導的葡萄糖攝?。?6］。CTRP6可通過抑制胰島素刺激的Akt磷酸化調節糖代謝，過表達可使脂肪細胞攝取葡萄糖能力下降［27］。CTRP10能導致心肌細胞內磷酸化果糖激酶和己糖激酶上調［28］。因此，有望在CTRPs中找到治療糖尿病的新靶點。

2 CTRPs與冠心病病理發展的關系

2.1 炎 癥炎癥假說是冠心病發病機制中較重要的理論之一。CTRPs可通過多條通路參與動脈炎癥發生（圖1）。CTRP1可激活S1P/cAMP信號通路，具有抗炎、抗凋亡特性，是一種內源性心臟保護因子［29］。但近期有研究［30］發現，CTRP1亦可通過誘導白細胞介素-6和單核細胞趨化蛋白-1等表達促進動脈粥樣硬化因子的上調。CTRP1這種相反的作用可能與翻譯后修飾不同有關，仍需進一步探索。CTRP3是一種有效的抗炎脂肪因子，可抑制Toll樣受體及核因子κB信號通路，降低白細胞介素-6和TNF-α的表達，有望用于治療冠心病和2型糖尿病血管損害等炎癥性疾病［31］。

圖1 CTRPs在缺血性心肌病中的作用和機制

2.2 血管內皮損傷血管內皮損傷是動脈粥樣硬化形成的重要因素。Shen等［32］研究了冠狀動脈藥物洗脫支架植入后血清CTRP5水平與支架內再狹窄的關系，發現發生支架內再狹窄組患者血清中CTRP5水平高于非再狹窄組，推測CTRP5可刺激血管平滑肌內皮細胞增殖和遷移。Wang等［33］進一步發現，CTRP5是一種促動脈粥樣硬化細胞因子，通過上調12/15-脂氧合酶的表達，刺激內皮細胞攝取脂質和發生過氧化反應，促使動脈粥樣硬化的發生發展。而CTRP9可改善動脈血管內皮功能障礙，抑制血管平滑肌細胞向巨噬細胞樣細胞轉分化，抑制病理性血管重塑，減輕內皮損傷，提高斑塊穩定性，因此有望成為治療心腦血管疾病的新靶點［34］。相似地，CTRP12可通過抑制血管平滑肌細胞生長和減輕巨噬細胞炎癥反應來防止病理性血管重塑［35］。

3 CTRPs與冠心病風險預測的關系

冠心病的嚴重程度主要取決于病變累及冠脈的數量、狹窄程度和供血心肌范圍。CTRP1能促進動脈粥樣硬化和血管炎癥，可能是篩查高?；颊咝难茱L險的潛在指標［36］。急性冠脈綜合征患者血清CTRP1水平較健康人升高，且CTRP1與冠心病的患病率和嚴重程度顯著相關［37］。另一項前瞻性研究［38］也顯示，循環中CTRP1水平升高與主要心血管不良反應風險增加顯著相關。這些研究提示CTRP1是冠心病的有預測價值的生物標志物。最近一項研究［39］表明，男性冠心病患者中，CTRP2高水平與疾病的嚴重程度獨立相關。另一項研究［40］顯示，冠心病患者血清CTRP3水平明顯高于非冠心病患者，且CTRP3水平與冠心病嚴重程度正相關。CTRP5也被發現在冠心病多支病變患者中的循環水平明顯低于單支病變患者，并提示CTRP5是冠心病嚴重程度的獨立預測因子［41］。Petersen等［42］比較了代謝紊亂人群CTRP7的水平差異，發現與健康削瘦組相比，肥胖人群CTRP7的血清水平顯著增高，但冠心病組CTRP7水平明顯低于非冠心病組，這可能是由于CTRP7的循環水平受不同飲食或代謝狀態的影響。此外，兩項病例對照研究［43-44］顯示，冠心病患者的循環CTRP12水平低于健康對照組，且與冠心病風險獨立相關。然而，上述研究中存在臨床研究與基礎實驗結果相悖的現象，這可能與研究設計、人群選擇、樣本量大小及代償機制等因素有關。CTRPs對冠心病發生的預測價值仍需進一步探討。

4 CTRPs與冠心病預后的關系

隨著冠心病病程進展，患者病情可能發展至缺血性心肌病、心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等。目前，有多項研究探討了CTRPs與心肌梗死后心衰的關系，以及其在心肌細胞保護方面的作用（表1）。其中，CTRP3可通過激活SMAD3、AMPK和Akt來減輕梗死后心肌纖維化，并抑制肌成纖維細胞的分化；其特異性上調能抑制氧化應激、炎癥和細胞凋亡，并通過激活AMPK通路使心功能改善［45］。然而，也有研究［46］發現，CTRP3能促進壓力超負荷誘導的小鼠心肌肥厚，而CTRP3缺乏則使心肌肥厚緩解。CTRP3這種相悖的研究結論可能與疾病模型構建不同有關。CTRP6能通過激活蛋白激酶A（PKA）-Akt-PKB信號通路，使Akt磷酸化，有效地減少細胞凋亡，減輕心臟毒性，進而促進心臟修復；此外，CTRP6可通過AMPK和Akt激活RhoA-MRTF-A通路，進而抑制肌成纖維細胞分化，減輕心肌梗死后心肌纖維 化［47］。CTRP9通過調節能量代謝、保護內皮細胞、抑制病理性血管重塑、預防缺血性卒中、減少心肌細胞凋亡，通過鈣網蛋白依賴的凋亡抑制改善心肌缺血/再灌注損傷，減小心肌梗死面積，在改善冠心病預后中發揮重要作用［48］。CTRP15上調與缺血/再灌注損傷后心肌梗死范圍縮小、細胞凋亡減少和炎性介質下調相關［49］，其可能通過激活Akt發揮作用。這些研究對于發掘心梗后心衰的治療新靶點有一定意義。

表 1 目前主要CTRPs家族成員相關研究成果

5 小結與展望

本文主要圍繞CTRPs與冠心病危險因素、發生發展、診斷評估、預后轉歸等的關系，總結近年來關于CTRPs的主要基礎研究和臨床研究成果。不同CTRPs家族成員在調節能量代謝、炎癥通路、胰島素信號等方面的作用不盡相同，甚至同一種蛋白的研究結論也有相悖的情況。目前對于CTRP1、CTRP3、CTRP9等蛋白的研究較充分，而CTRP11～15在心血管疾病方面的研究相對較少，其潛在作用有待被發現。總之，動物模型及臨床研究等均提示，CTRPs有望成為冠心病及相關風險疾病潛在的診斷和治療靶點，并為其預防和預后提供依據，期望未來進行更深入的機制探討和更大規模的臨床研究。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。