疑似流感繼發侵襲性肺曲霉菌感染1例報告

王三強，樊 帆，施東偉

復旦大學附屬中山醫院急診醫學科，上海 200032

1 病歷資料

1.1 患者病史患者男性，60歲，因“咳嗽伴發熱6 d，加重2 d”來院診治。患者入院6 d前（2019年2月23日）無明顯誘因下出現發熱，伴有明顯咽干、咽痛及四肢乏力，頭重腳輕，稍有咳嗽，咳白黏痰。當日至外院就診，測體溫39.3℃，白細胞2.23×109/L、中性粒細胞1.89×109/L，外院予頭孢美唑鈉靜脈滴注后仍發熱。患者2019年2月23日于我院急診科就診，我院予口服奧司他韋及靜脈滴注莫西沙星后，患者體溫降至正常。入院2 d 前（2月27日）患者自覺咳嗽次數明顯增多，伴有黃膿痰，體溫再次升高達38.2℃，伴有明顯活動后氣促；當日白細胞1.79×109/L，中性粒細胞1.4×109/L，C反應蛋白72.5 mg/L，降鈣素原0.14 ng/mL，肌酸激酶1 414 U/L，氧合指數280；2月27日完善胸部CT，示兩肺炎癥（圖1A）。予升白治療并繼續上述抗感染方案，至3月1日入住急診科。

1.2 住院診治經過該患者既往有2型糖尿病8年余，長期口服二甲雙胍0.5 g（2次/d）及格列齊特80 mg（2次/d）治療，平素空腹血糖5～6 mmol/L，控制尚滿意。無其他特殊既往史。入院查體：咽稍紅，扁桃體無腫大，雙下肺聞及少量濕啰音，其他無異常發現。

患者初始癥狀符合流感，進展為肺炎，考慮為流感病毒合并細菌感染可能。給予頭孢吡肟、莫西沙星、奧司他韋聯合抗感染后，患者仍有發熱。3月2日復查：白細胞11.74×109/L，中性粒細胞8.9×109/L，C反應蛋白121 mg/L，肌酸激酶886 U/L，氧合指數227，體溫38.7℃，考慮患者抗感染反應欠佳，故3月3日調整抗生素方案為美羅培南、莫西沙星。至3月5日，患者2次痰培養、痰二代測序均提示煙曲霉菌，半乳甘露聚糖抗原（GM）試驗陽性，更改抗生素為伏立康唑、卡泊芬凈、萬古霉素繼續治療，患者體溫逐步下降。3月11日，體溫恢復正常，隨訪胸部CT（3月11日，圖1B），見仍有部分滲出；實驗室檢查示白細胞7.91×109/L、中性粒細胞6.4×109/L、C反應蛋白25.4 mg/L、肌酸激酶正常，鼻導管吸氧情況下氧合指數321，患者咳嗽咳痰等癥狀改善。3月17日行氣管鏡檢查，灌洗液涂片見菌絲樣物，培養提示煙曲霉陽性；灌洗液二代測序結果示曲霉菌陽性。繼續伏立康唑、卡泊芬凈治療，萬古霉素使用滿2周后停藥。

3月25日，CT示兩肺見斑片狀模糊影減少、間質滲出減少（圖1C），炎癥指標均已正常，予以出院，并繼續口服伏立康唑。患者于出院后約1個月（4月19日）隨訪胸部CT，示雙肺已基本恢復正常（圖1D）；5個月（8月15日）復查胸部CT，未見異常（圖1E）。

圖1 患者住院期間及隨訪胸部CT結果

2 討 論

曲霉菌是自然界分布最廣泛的真菌之一，易在空氣中懸浮并隨氣流播散，進入人體呼吸道后可以暫時黏附和寄居，如果吸入量大或人體免疫功能損害，則可在肺內生長而引起疾病。侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis， IPA）于1953年首次被描述［1］，多發生于免疫功能缺陷患者。近年來由于化療和免疫抑制劑的廣泛應用，IPA的發病率不斷升高［2］。

流感與曲霉菌感染關系密切［3］。繼發于流感的真菌感染中以煙曲霉為首（17.8%）［4］。流感病毒侵入呼吸系統，可減弱人體對真菌的清除及防御能力，從蛋白基質層面導致真菌的定植和侵襲率升高［5］。同時，病毒可通過破環支氣管黏膜、干擾黏液纖毛清除系統和影響白介素分泌，促進IPA發生，也可影響Th1/Th2平衡［6］。2009年H1N1大流行后，IPA的報道數急劇增加［7］。在H1N1病毒感染患者中進行的研究發現，H1N1導致的肺部微生物組改變與過敏反應可能影響曲霉菌代謝，導致曲霉菌生長速率增快、細胞壁厚度增加［8］。因此，2018年發布的《歐洲曲霉菌病的診斷和管理指南》明確將流感患者列為曲霉菌感染的高危人群［9］。

IPA的臨床表現、影像學改變均不具有特異性，一般通過血清和肺泡灌洗液GM試驗確診［10-11］。 IPA的治療藥物包括三唑類、多烯類和棘白菌素類。多烯類或三唑類藥物與棘白菌素類早期聯合應用可發揮協同作用［11］。

本例患者以發熱起病，白細胞降低合并肌酸激酶異常，提示流感病毒感染可能。前期患者病情進展迅速，治療反應不佳，提示患者可能存在繼發感染。入院后多項檢查提示煙曲霉感染，立即給予伏立康唑聯合卡泊芬凈治療。創造氣管鏡檢查條件后，肺泡灌洗液培養等結果證實曲霉菌感染。有研究［12］發現，流感病毒感染后繼發的中性粒細胞減少患者中，真菌感染的風險增加。本例患者發病早期白細胞最低1.79×109/L、中性粒細胞1.4×109/L，符合“粒細胞減少”診斷，可能與此次繼發IPA感染有關。此外，控制不佳的糖尿病和糖皮質激素的使用也是導致免疫抑制、繼發真菌感染的常見誘因［13］。本例患者雖然有糖尿病基礎，但入院后糖化血紅蛋白為6.7%，提示患者平素血糖控制尚可。同時，患者在治療過程中也未使用過糖皮質激素，因此糖尿病和激素不是該例患者IPA的主要誘因。此外，抗煙曲霉治療后6 d，患者肺部影像學表現比入院時更重，但患者臨床表現、體征及實驗室檢查均有所好轉，提示肺部改變滯后，此后患者病情好轉，影像學提示兩肺斑片影逐漸消失、滲出吸收。

本例患者由于治療及時，避免了氣管插管的應用，隨訪示預后良好。但是，由于IPA臨床表現及影像學缺乏特異性，易漏診、誤診，延誤治療，導致不良預后。因此，臨床需要加強對流感患者繼發IPA的警惕。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。