成人哮喘患者血清白介素13與呼出氣一氧化氮和ACT評分的相關性

陳曉麗 張秀義 許浩然 景衛革 趙艷光 劉美辰

1 承德醫學院，河北省承德市 067000； 2 承德市中心醫院呼吸內科

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是呼吸系統常見的慢性氣道異質性炎癥疾病。癥狀的急性加重是哮喘的表象，控制氣道炎癥是實現哮喘有效控制的根本。研究表明[1]，呼出氣一氧化氮(FeNO)的高低與哮喘患者氣道炎癥類型和炎癥水平密切相關，在預判和評估激素治療方面有著重要的意義。參與Th2型炎癥的IL-13在哮喘發病機制中起著核心作用[2]，與哮喘潛在的嚴重程度相關。IL-13可以直接通過過敏性炎癥或間接通過嗜酸性炎癥途徑使氣道NO水平升高[3]。哮喘控制測試(ACT)評分表在臨床中應用于評估哮喘控制水平。本文旨在探討哮喘急性發作患者血清IL-13與FeNO、ACT評分的相關性，并分析哮喘急性發作患者血清IL-13、氣道FeNO水平的動態變化對氣道炎癥趨勢的評估價值，為臨床藥物療效的評價做鋪墊。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并篩選承德市中心醫院2021年2—7月哮喘急性發作患者103例為病例組，其中男47例，女56例；平均年齡(56.38±12.50)歲。另選取同期于我院健康體檢者95例作為對照組，其中男50例，女45例；平均年齡(53.17±8.39)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)病例組均符合支氣管哮喘防治指南(2020年版)中哮喘急性加重期特點：呼吸道癥狀(喘息、氣促、咳嗽、胸悶等)突然發生，或原有癥狀加重，并以呼氣流量降低為其特征；(2)年齡及吸煙情況不限；(3)獲得患者知情同意，簽署知情同意書，并能配合完成整個試驗過程。排除標準：(1)呼出氣一氧化氮測定不能配合者；(2)合并影響FeNO水平的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、彌漫性間質肺疾病等；(3)合并影響血清IL-13水平的其他疾病，如潰瘍性結腸炎、肺結核、惡性腫瘤等；(4)入組前1周內全身應用糖皮質激素的患者。

1.2 方法

1.2.1 呼出氣一氧化氮測定：采用FeNO檢測儀(無錫市尚沃醫療電子股份有限公司)收集呼氣流速為50ml/s和200ml/s時氣道FeNO濃度，即FeNO50、FeNO200。為提高檢測結果準確性，要求受試者檢測前3h內禁食特殊食物，如西蘭花、芹菜、萵筍及腌制食品等含氮或精氨酸的食物；1h內禁吸煙、劇烈運動。FeNO檢測的全過程均在同一專業人員指導下規范、正確地完成,單位以ppb表示。

1.2.2 血清IL-13檢測：抽取觀察對象肘靜脈空腹血3ml，室溫靜置30～60min后，進行離心(3 500r/min，離心時間10min)。采用生物素雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，試劑盒為人白細胞介素13(IL-13)ELISA檢測試劑盒(上海赫湃生物科技有限公司提供)，嚴格參照說明書進行操作。單位以pg/ml表示。

1.2.3 ACT評分問卷：參照《支氣管哮喘防治指南2020年版》ACT問卷及評分標準內容，包括針對患者過去4周內哮喘對日?；顒拥挠绊憽⒑粑щy情況、哮喘癥狀對睡眠的影響、急救藥物的使用情況及哮喘控制情況的自我評價5個問題，每個問題對應5個答案選項，每個答案對應不同分值。病例組患者入院當日給予發放ACT評分問卷，指導或輔助其完成作答，并匯總分數。

2 結果

2.1 兩組呼出氣一氧化氮濃度、血清IL-13比較 病例組FeNO50、FeNO200、血清IL-13水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組呼出氣一氧化氮、血清IL-13水平比較

2.2 病例組患者血清IL-13與其他指標的相關性 病例組患者ACT評分為7～21分，平均ACT評分為(15.35±2.77)分。Pearson相關性分析顯示，病例組患者血清IL-13與FeNO50、FeNO200呈正性相關(r=0.506、0.439，P<0.01)，與ACT評分呈負性相關(r=-0.356，P<0.01)，見圖1～3。

圖1 哮喘組IL-13與FeNO50評分的相關性

圖2 哮喘組IL-13與FeNO200評分的相關性

圖3 哮喘組IL-13與ACT評分的相關性

3 討論

哮喘患病率呈逐年上升趨勢，目前全球約3億人群罹患哮喘，在國內20歲以上患哮喘的人數達4 570萬[4]。哮喘具有不同的潛在疾病過程。過敏性炎癥、嗜酸性炎癥和氣道上皮細胞失調都參與嚴重哮喘發病機制。痰EOS在支氣管哮喘的發病機制中起重要作用，但誘導痰操作復雜。近年，許多研究將痰嗜酸性粒細胞轉移到外周血及其他研究上。

內源性NO由人體內一氧化氮合酶催化L-精氨酸產生。當氣道受到炎癥介質刺激時，存在于氣道上皮、內皮細胞的誘導型一氧化氮合酶(iNOS)被激活，從而使氣道產生的NO增多。眾多研究顯示，哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)顯著高于非哮喘人群[5]。FeNO測定依靠、簡單快速、非侵入性及可重復操作等優勢，在臨床應用中較容易被患者接受。哮喘患者氣道病變涉及大、小氣道和肺泡，導致不同程度的氣道高反應性和支氣管收縮。使用不同呼氣流速可以分別檢測到中央氣道和外周小氣道或肺泡產生的NO的水平：當低流速(50ml/s)口呼氣時，檢測到的FeNO(即FeNO50)能反映約75%的大氣道和25%的小氣道炎癥水平；高流速(200ml/s)口呼氣時，檢測到的FeNO(即FeNO200)主要反映小氣道及肺泡的炎癥水平[6]。本文中兩組FeNO50均高于FeNO200，考慮NO擴散可能與氣道直徑及結構相關。

Th2型炎癥以過敏性和(或)嗜酸性炎癥參與哮喘過程，是哮喘發病、肺功能下降、氣道高反應、急性加重甚至失控的根本原因。IL-13可以通過過敏性及嗜酸性炎癥途徑促使氣道NO水平升高[7]，目前關于血清IL-13與小氣道NO水平的研究較少，本研究不僅旨在驗證血清IL-13能使大氣道(中央氣道)NO水平升高，也欲探究其與小氣道或肺泡NO水平的關系。本文結果顯示病例組血清IL-13及大、小氣道NO水平均明顯高于對照組，提示以上指標可以反映氣道存在炎癥。病例組血清IL-13與FENO50、FENO200均存在一定的正相關關系(r=0.506、0.439，P<0.01)；相對于FeNO200，血清IL-13與能代表大氣道炎癥的FeNO50的相關性較強，這一結論驗證了血清IL-13可以使氣道NO水平升高，但其作用機制究竟是通過過敏性炎途徑還是通過嗜酸性炎癥途徑，亦或兩途徑結合來上調iNOS，需要進一步研究證明。

在缺乏肺功能設備的醫院可以依靠ACT大致了解患者病情嚴重程度，哮喘控制越好，ACT評分越高,但其僅能反映哮喘癥狀，不能具體反映氣道炎癥情況。本文中血清IL-13與ACT評分呈負相關關系(r=-0.356，P<0.01)，相關系數不高的原因考慮與血清IL-13受全身不可控因素、炎癥的個體差異及患者個體主觀評價等相關。GIAN指南指出FeNO≥50ppb考慮嗜酸性氣道炎癥(此處FeNO代表FeNO50)。本文中病例組FeNO50在(45.54±10.70)ppb水平，可見病例組患者存在不同炎癥表型。有研究顯示，在出現哮喘癥狀和肺功能下降之前，FeNO就已經開始升高[8]。遂血清IL-13聯合大、小氣道FeNO檢測對哮喘早期診斷以及未來判斷治療效果具有優勢，動態監測指標變化對氣道炎癥趨勢的評估及藥物療效的評估價值匪淺。

綜上所述，哮喘急性發作患者氣道炎癥水平與病情嚴重程度相關，臨床上單獨依靠呼出氣NO指標或血清學指標來評估哮喘急性發作期患者這一群體的病情，都是不完全可靠的，單純大氣道一氧化氮(FeNO50)水平檢測易忽略小氣道持續炎癥的存在，使病情評估不完整，會造成治療效果大減。至今我國尚無體現小氣道或肺泡一氧化氮的參考值及臨床應用的相關指南，因此需要大量數據研究來制定適用于國人的截斷值及指南，需要多中心、大樣本、更全面的研究明確觀點。