心律失常無創立體定向放射消融治療研究進展

石 偉， 包和婧

導管消融已廣泛應用于治療各種快速性心律失常，這是對藥物難治的巨大進步。其原理是消融導管直接接觸心臟組織并傳遞能量，通過改變解剖學基質治療心律失常。但其臨床總治療成功率和并發癥發生率差異很大。對部分電生理機制復雜、起源部位較深或心外膜的心律失常，導管消融治療常無效［1］。雖探索出一些替代技術消融深部組織，如冠狀動脈乙醇消融或線圈栓塞、雙極射頻消融、外科消融等，但臨床適應證很窄，總體效果亦不理想；導管消融治療心房顫動（房顫）、心肌梗死后室性心動過速（室速）等存在較高的復發率和并發癥發生率［2-4］；還有部分患者存在導管消融禁忌。因此，需探索新的治療技術。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）利用靶標三維定位原理，將高劑量射線精準投送至靶標位置，可無創立體地消融病灶而不顯著影響鄰近組織，已廣泛應用于全身多部位惡性實體腫瘤放射治療［5-6］。隨著成像技術和追蹤動態目標技術的融合發展，SBRT逐漸應用于心臟目標。多模式成像和不斷進步的電生理標測技術提供了可視化的心律失常解剖學基質部位，SBRT通過實時跟蹤、無創消融基質目標治療心律失常，被稱為立體定向心律失常放射消融（stereotactic arrhythmia radioablation，STAR）。本文旨在對STAR研究進展進行綜述。

1 發展概況

20世紀50年代，最初的SBRT系統是治療顱內病變的伽馬刀系統，來源于球面的多個鈷源γ射線聚焦在大腦組織的目標容積上，其不能應用于顱外目標。后來，引入基于直線加速器的外科放射治療，X線替代了γ射線。90年代，開發出賽博刀（CyberKnife），其精度提高到亞毫米級，且也可用于顱外全身目標。SBRT是從多個角度發射多個低劑量電離輻射束匯聚成高劑量射線到靶組織，導致細胞DNA雙鏈斷裂而凋亡和血管損傷而局部缺血，引起局部組織破壞，可能需數月才出現效果［7］。作為治療實體腫瘤的成熟技術，SBRT要實現對心臟病灶精準治療，必須要克服在呼吸和心臟周期性運動中定位病灶的挑戰。隨著成像技術的發展，多模式成像可以區分健康組織及病灶目標；利用呼吸門控技術及射線基準標記對運動位置進行校正，補償呼吸和心臟運動，在心臟舒縮與呼吸運動中實時追蹤病灶目標而確定心臟目標容積［6］。現代放射技術可將治療劑量射線精準地投送到目標容積，而鄰近正常組織的射線劑量顯著降低。多種技術的配合應用使SBRT無創消融心臟病灶成為可能。

2010年，Sharma等［8］在豬模型中進行SBRT心臟目標的可行性研究，利用SBRT系統以不同劑量分別無創消融腔靜脈竇峽部、房室結、肺靜脈左心房交界區或左心耳，結果顯示25 Gy及以上射線劑量能產生電生理效應，SBRT可導致腔靜脈竇峽部、房室結傳導阻滯和肺靜脈左心房交界區的電壓顯著降低，未觀察到自發性心律失常，病理檢查顯示靶點組織病理改變與放射效應一致，靶點外組織無放射性損傷。證明SBRT在不損傷周圍組織的情況下產生心臟靶向性損傷的可行性，值得在心律失常治療中進一步探索。2015年，Bode等［9］報道對豬左心房肺靜脈交界區行無創電隔離研究，先行靶區基線電生理標測，再應用直線加速器，在22.5～40 Gy劑量范圍內，以不同單一均勻劑量分別行環肺靜脈放射消融，6個月后重復電生理標測并進行組織學檢查，結果顯示靶肺靜脈電位降低，且與放射劑量相關；40 Gy消融后出現完全性心房肺靜脈傳導阻滯；消融劑量＞30 Gy時，靶肺靜脈肌層見透壁瘢痕形成。該研究表明SBRT無創電隔離肺靜脈治療房顫是可能的。2016年，Lehmann等［10］報道對豬心臟進行無創消融研究，結果顯示消融后靶區電位降低，纖維化是消融效應的主要結果，高劑量射線（40～55 Gy）導致心臟組織電脈沖傳播減慢和中斷；隨訪6個月，食管、氣管或神經組織未見損傷，冠狀動脈未見反應；各消融組與假手術組比較左心室射血分數差異無統計學意義；在任何射線束入口處也未見皮膚反應。以上動物實驗證實了SBRT應用于心臟目標治療心律失常的可行性。近期，Chang等［11］報道對犬全肺靜脈無創放射治療電隔離的可行性研究，結果表明該放射治療技術在進一步確認安全性后可應用于人類。

2016年，Loo等［12］報道 首 例接受STAR治療 的71歲冠心病患者（有冠狀動脈旁路移植史和單腔心臟復律除顫器植入史），射血分數為24%，反復發作室速且藥物難以控制，導管消融有相對禁忌，經STAR嘗試治療（放射劑量在心肌中層中央廣泛瘢痕區最大為33 Gy，在其邊緣處降至25 Gy）后其室速發作明顯減少，隨訪顯示總室速發作次數由術前2個月平均562次/月減少至術后2～9個月平均52次/月，未出現相關并發癥。表明臨床STAR治療可行。其后有學者進一步探索無創消融治療心律失常，4例患者成功完成治療，其中2例為基于瘢痕的室速，藥物及導管消融治療失敗，1例為起源于左心室頂部的特發性室速，心內/外膜消融導管均不能到達，1例為藥物難治性房顫，所有患者均接受25 Gy單次消融，房顫患者接受環肺靜脈大面積消融，結果顯示4例心律失常負荷均減輕，房顫患者術后6～12個月間有復發，未見任何并發癥［13］。近期，黃麗洪等［14］也報道了SBRT治療難治性室性心律失常的早期有效性和安全性。臨床研究表明，對于當前療法治療失敗或有禁忌證的心律失常患者，STAR可能提供了一種可行的治療選擇。現臨床探索階段，STAR主要應用于如下人群：有心律失常起源的解剖學基礎、導管消融失敗或禁忌的室速患者及藥物難治性房顫患者。

2 消融室速

難治性室速常發生在心肌瘢痕處。與導管消融標測低電壓區不一樣，STAR主要應用無創技術識別室速解剖基質。應用影像技術如超聲、CT、MRI、單光子發射CT（SPECT）及正電子發射斷層成像（PET）等識別瘢痕區，結合體表心電圖、心電圖成像、腔內電生理標測（導管消融失敗者），可確定室速起源部位和深度，通過消融瘢痕基質治療室速。臨床上無創消融室速步驟大致如下：首先可通過MRI等解剖瘢痕成像及核素代謝成像，再加上電生理成像識別室速基質部位，構建臨床目標容積；隨后在放射治療系統中追蹤基準標記成像，創建具有呼吸和心臟運動補償的心臟目標容積，制定消融計劃；最后對患者定位、對準，設定X線劑量對目標容積消融，同時監測患者心電圖［8］。

Cuculich等［15］對STAR治療室速進行臨床研究，5例植入心臟復律除顫器的難治性室速患者于清醒狀態下接受25 Gy單次無創消融治療，平均消融14 min；在6周“空白期”后，46例患者月中出現4次室速，比基線減少99.9%；所有患者消融后室速發作均減少，平均左心室射血分數較前未降低，心臟復律除顫器電極閾值及阻抗未見不良效應；3個月時鄰近肺組織出現輕度炎癥改變，1年后消失。表明STAR可明顯減輕室速負荷且相對安全。近期，Neuwirth等［16］報道對10例結 構性心臟病患者伴導管消融失敗的難治性室速進行SBRT治療，消融劑量為25 Gy，治療時間平均68 min，過程中無任何并發癥；結果顯示術后4例出現惡心，1例逐漸出現二尖瓣反流，隨訪期間（中位28個月）室速負荷較前減輕87.5%。Robinson等［17］報道電生理指導的無創STAR治療室速的前瞻性臨床試驗結果，19例患者以劑量25 Gy單次消融，平均治療時間15.3 min；隨訪6個月，室速發作中位數由119次減少至3次，89%患者室速發作次數或室性早搏負荷減少了75%，抗心律失常藥物使用率由59%下降至12%，生活質量問卷提示部分指標有所改善。提示無創STAR在短期風險適中情況下可顯著降低室性心律失常負荷，減少抗心律失常藥物使用，改善生活質量；術后90 d內，未觀察到急性不良反應，少數患者出現延遲性心包炎/積液和肺炎，經治療好轉。Carbucicchio等［18］設計前瞻性（Ⅰb/Ⅱ期）研究，評價多模式成像STAR治療室速的安全性和有效性，擬納入15例患結構性心臟病和頑固性室速患者，隨訪期限12個月。近期報道了該研究的初步結果，已有7例患者接受SBRT治療，隨訪8個月（中位數）未發生與治療相關的嚴重不良事件；6個月時所有患者室速發作明顯減少，未再發電風暴。初步證實STAR治療室速的有效性和安全性［19］。

3 治療房顫

房顫發病率高，常導致心力衰竭、腦卒中等不良后果。導管消融治療可改善病情，提高生活質量，但部分患者效果并不十分理想或存在導管消融禁忌。導管消融主要術式是肺靜脈電隔離。有研究提示量化消融后的左心房、肺靜脈瘢痕可評估房顫復發的風險［20］，而SBRT可致環肺靜脈透壁瘢痕形成［10］。理論上SBRT可無創治療房顫，其過程大致如下：先尋找或安置基準標記，然后行心臟增強CT掃描，三維重建左心房，識別并標記環肺靜脈消融目標，同時應避免包圍其他關鍵結構；接著導入放射治療系統，制定消融計劃；最后設定劑量，以基準標記為指導追蹤目標部位完成環肺靜脈消融［21］。

Monroy等［22］報道首次STAR治療房顫病例，患者為59歲男性，患陣發性房顫7年以上，伴呼吸困難及心悸癥狀，抗凝藥及抗心律失常治療出現不良反應，有缺血性腦卒中病史，希望避免在左心房進行導管操作，故決定通過賽博刀進行環肺靜脈無創消融治療房顫；術后患者保持竇性心律，6個月后房顫復發，但無癥狀；隨訪期間無食道、呼吸道及心包癥狀；術后1年行增強MRI檢查，在左心耳底部、左房頂部和冠狀竇附近有延遲增強信號較前增加，可能是消融瘢痕形成。提示STAR可能為陣發性房顫提供了一種有前途的無創治療選擇。Shoji等［23］報道對3例癌癥患者的藥物難治性房顫，以25～30 Gy劑量成功進行STAR治療，隨訪期間未觀察到并發癥；其中1例術后死于癌癥惡化，尸檢揭示放射消融靶區的心房組織有成纖維細胞和纖維化發生的證據，另1例經比較STAR術前與術后3個月食道記錄的左心房心電圖，表明電隔離成功。提示STAR可有效電隔離肺靜脈和左心房后壁，臨床放射消融房顫是可行的。Qian等［21］報道評估STAR治療陣發性房顫的臨床可行性，2例陣發性藥物難治性房顫患者完成治療，以25～35 Gy連續線性消融肺靜脈與左心房后壁。術后1例在無心律失常6個月后復發房顫；另1例隨訪2年仍未報告房顫，隨訪48個月中無明顯不良反應。術后12個月MRI檢查發現左心房纖維化灶與消融目標一致。表明STAR治療藥物難治性陣發性房顫在臨床上是可行的。

4 問題與展望

STAR作為前沿技術，從前期研究看，對部分難治性心律失常無創消融是可行、有效的，一般幾個月后才有明確效果。有研究報道了一些并發癥，包括心包炎、心包積液、放射性肺炎等［17］。STAR尚缺乏遠期療效和安全性方面的證據，目前其主要應用于長期生存率較低的患者，也限制了遠期隨訪觀察。不過靶區周圍組織繼發損傷并不常見，對心臟復律除顫器無顯著影響。STAR至少為部分導管消融失敗或禁忌的室速提供了新的治療手段，為難治性房顫提供了無創消融方式，值得進一步臨床評估。同理，還可探索SBRT應用于心臟其他潛在目標。