陳曉虎教授治療冠心病室性早搏用藥規律的數據挖掘研究*

劉 倩 沈 樂 陳建東 俞 鵬△ 指導 陳曉虎

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動脈發生粥樣硬化導致管腔狹窄或閉塞，引起心肌細胞缺血、缺氧或壞死所致的心臟病，簡稱冠心病（CHD），歸屬于缺血性心臟病［1］。研究指出［2］，約20%的CHD患者可發生期前收縮，其中以室性早搏最常見。室性早搏發生后容易引起嚴重的血流動力學障礙，使原有的CHD癥狀加重，且容易導致心血管惡性事件的發生［3］，輕者表現為心悸、氣短、胸悶等，重者可能誘發室速、室顫等惡性心律失常，甚至猝死［4］。目前，西醫治療主要是在CHD二級預防用藥的基礎上，加用抗心律失常藥物。然而，此類藥物總有效率有限，且幾乎所有的抗心律失常藥治療早期都會誘發新的心律失常或使原有的心律失常惡化，如出現心臟傳導障礙，導致高度房室傳導阻滯或病態竇房結綜合征等，甚至引起充血性心力衰竭或使之惡化等［5］，很大程度上限制了此類藥物的臨床使用，這給中醫藥治療冠心病室性早搏帶來了機遇和挑戰。

陳曉虎教授為江蘇省名中醫，擅長運用中西醫理論、病證結合治療心血管疾病，在冠心病室性早搏的診療過程中積累了豐富的臨床經驗，形成了自己獨特的診療思路及用藥特點，臨床療效令人滿意，筆者有幸臨床隨師臨證，收獲頗豐，現以數據挖掘的方式，總結陳教授治療冠心病室性早搏的用藥規律，以便更好地傳承其學術思想，為臨床治療本病提供思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集整理2018年3月至2021年5月陳教授在江蘇省中醫院心血管科門診診治的冠心病室性早搏的中藥處方。

1.2 納入標準

1）同時符合CHD與室性早搏的雙重診斷標準，參照《缺血性心臟病的命名及診斷》［6］和《早搏基層診療指南》［7］中CHD和室性早搏的診斷標準。2）使用中藥內服法治療，如中藥湯劑、顆粒劑、濃煎劑等。3）用藥記錄等信息記錄完整者。4）同一患者復診所開新藥方視為可用信息。

1.3 排除標準

1）診斷標準不符合納入標準的醫案。2）使用西藥、中成藥、膏方及中醫外治法等治療者。3）無明顯療效的中藥處方。

1.4 研究方法

1.4.1 數據核錄 將符合納排標準的164例處方由雙人獨立錄入Excel表，建立方藥數據庫，錄入完成后交叉核對，不一致處協商解決，以確保數據的真實性和準確性。

1.4.2 數據處理 以2020年版《中國藥典》［8］為標準，將錄入的中藥名稱進行規范化整理，未記載的藥味，如癟桃干、茯神、浮小麥等使用第九版《中藥學》［9］進行補充，部分名稱需標準化的中藥見表1，并就此收集中藥的性味、歸經及功效分類。

表1 部分名稱需標準化處理的中藥

1.4.3 數據分析 在Excel表建立的方藥數據庫中，對處方中中藥的頻次、性味、歸經及功效分類進行頻數分析；通過高頻藥物數據庫建立中藥矩陣，運用Apriori算法進行關聯規則分析，找出常用藥物組合；使用Cytoscape 3.7.2軟件構建中藥共現網絡的可視化升級，提取核心藥物；運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物進行聚類分析，得出核心藥物樹狀圖；同時利用KMO和Bartlett球形度檢驗結果提取出公因子分布。

2 結果

2.1 用藥頻次統計

納入的164張處方中涉及藥物153味，累計使用頻次2 916次，出現頻次大于平均頻次的中藥有47味，為保證結果的準確性及可控性，將其中頻次≥30次的中藥作為高頻藥物，共計32味，累計頻次1 936次，占總用藥頻次的67.22%，藥物使用頻次整體分布見表2。

表2 高頻藥物使用頻次、頻率

2.2 中藥性味、歸經及功效分類

2.2.1 性味、歸經 中藥性味包括四氣和五味，各藥性共出現153次，前3位依次為溫（26.14%）、平（24.84%）和寒（24.18%）；各藥味共出現242次，前3位依次為甘（31.82%）、苦（25.62%）和辛（22.31%）；歸經統計結果顯示：153味中藥涵蓋了12種不同的歸經，各歸經共出現385次，前3位依次為肝（19.48%）、肺（16.88%）和脾經（15.32%），見圖1。

2.2.2 功效分類 藥物功效分類柱狀圖（圖2）顯示，涉及的153味中藥按照藥物功效可分為17類，使用頻次較高的前5類依次為補虛藥（16.99%）、活血化瘀藥（11.76%）、清熱藥（11.76%）、化痰止咳平喘藥（8.50%）和解表藥（7.84%），累計使用頻率達56.86%，其中補虛藥中又以補陰藥（42.31%）和補氣藥（30.77%）多見，占補虛藥的73.08%。

2.3 中藥關聯分析

2.3.1 關聯規則分析 運用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對高頻中藥進行關聯規則分析。設置最大前項數為1，最小支持度為20%，最小置信度為90%，以規則置信度進行排序，共有20組藥對進行列表，結果見表3，其中支持度最高的藥對是紫草→甘松（60.98%），置信度100%中支持度最高的藥對是茯神→茯苓（55.49%），說明紫草與甘松、茯神與茯苓配伍穩定且應用范圍廣。

表3 高頻藥物的二項關聯

設置最低支持度為25%，最小置信度為90%，最大前項數為2時，輸出65個結果，剔除48個藥對，取置信度100%，共有27組三項關聯規則，結果見表4。

表4 高頻藥物的三項關聯

2.3.2 復雜網絡分析 設置最大鏈接數為80，將鏈接數＜15定義為弱鏈接，鏈接數＞35定義為強鏈接，鏈接大小連續變化，運用Cytoscape 3.7.2軟件構建中藥共現網絡的可視化升級，提取核心藥物，以點的大小表示中藥頻數，線條粗細和顏色深淺與相關程度強弱呈正相關，圖中線條顏色越深代表藥物間關聯性越強，如圖3所示，可清晰、直觀地反映藥物之間的關聯程度。

2.4 中藥聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進行聚類分析，選擇最小聚類數為5，最大聚類數為10，聚類方法為組間聯接，度量標準的區間選擇Pearson相關性，得出核心藥物聚類分析樹狀圖，見圖4，結合樹狀圖及本病的證候特點，發現在橫坐標“21.5”處作一垂直豎線對高頻中藥進行聚類較為合理，可以較全面地得出陳教授診治冠心病室性早搏的6類核心藥物組合，見表5。

表5 核心藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

2.5 高頻中藥因子分析

使用IBM SPSS Statistics 25軟件對高頻藥物進行因子分析，結果顯示KMO檢驗值為0.656（＞0.5），Bartlett球形檢驗的近似卡方為2655.301（自由度為496），P=0.000（＜0.01），說明研究數據存在內在因子結構，適合進行因子分析。采用主成分分析法，進行方差最大化旋轉，結合碎石圖（圖5）提取初始特征值＞1的公因子9個，累積貢獻率達70.195%，以Kaiser正態化最大方差法為旋轉方法，主成分分析法為提取方法，在旋轉15次迭代后得到旋轉成分矩陣圖，把藥物歸入其貢獻值最高的公因子內，選取載荷系數絕對值＞0.47的變量，結果見表6。

表6 高頻中藥因子分析表

3 討論

本研究頻次統計結果顯示，頻次≥30的高頻中藥共計32味，占全部藥味的20.92%，占總用藥頻次的67.22%，說明陳教授治療冠心病室性早搏用藥較為集中，其中以甘松使用頻次最高（83.54%），其次為茯苓、紫草、陳皮、茯神、丹參、紅花、蘇木等。甘松溫而不燥，開郁醒脾，行氣止痛，入心經而安神定悸，其主要活性成分為甘松新酮，可通過影響cAMP-PKA細胞信號轉導通路，抑制心肌細胞鈣超載，改善快速性心律失常大鼠的心律［10］，錢薇指出甘松新酮對SD大鼠心室肌細胞INa具有阻滯作用，且呈濃度依賴性［11］；茯苓除濕以防水濕凌心，健脾以養心，氣配伍茯神寧心安神［12］；紫草具有抗炎抗氧化的作用［13］；陳皮補而不滯；丹參、紅花、蘇木等活血化瘀類藥物，可使瘀血消散，新血得生。功效分類以補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥為主，補虛藥中又以補陰藥、補氣藥使用最多，可見陳教授治療本病以氣陰雙補，清熱理氣活血，安神定悸為主，體現了標本同治的思想。

常用藥物多為性溫、平、寒之品，三者占比為75.16%；藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味，累計占比為79.75%；甘“能補、能和、能緩”，滋養補虛、調和藥性之品多屬甘類，此與冠心病室性早搏以虛為本的基本病機相符合；辛“能散、能行”，具有發散、行氣行血的作用，提示針對冠心病室性早搏病機變化中形成的病理產物還應配合理氣活血等治法；同時配合苦“能泄、能堅”，三者合用，補瀉兼施、剛柔并濟，達到扶正祛邪的目的。綜合分析，陳教授治療冠心病室性早搏以苦寒、甘溫兩類藥物為主。苦寒直折，可瀉火熱之邪；甘溫并用入脾，可補氣生血；辛溫相合，行氣散瘀；總體藥性偏平和，峻猛之品較少，此與慢病亦緩治，不宜急攻的思想相一致。歸經統計中，入肝經的藥物居首位，探其緣由可歸為肝氣不舒，氣機郁滯，氣不行則瘀血痹阻，心神失養，發為胸痹心悸，或氣郁化火，心神受擾而動悸；其次為肺、脾二經，肺為華蓋，參與宗氣的生成，若肺氣虧虛，宗氣不足，無力助心行血，心血瘀阻則發為胸痹心悸；脾為后天之本，氣血生化之源，氣為血之帥，脾虛則血行無力而出現氣虛血瘀，同時脾胃虛弱，生化健運能力不足，氣血虧虛無以養心，心神失養而動悸。

二項關聯規則分析結果表明，陳教授治療冠心病室性早搏的常用藥對組合中，支持度最高的藥對為紫草→甘松，而置信度100%中支持度最高的藥對是茯神→茯苓；三項關聯規則分析結果顯示置信度100%中支持度最高的藥物組合為：紫草and茯苓→甘松，與二項關聯表現出一致性。

對高頻中藥進行聚類分析，得到6類核心藥物組合。其中因子分析與聚類分析結果存在一定的吻合，C1中包含F1和F7，炙黃芪、紅花、蘇木、燙水蛭為陳教授“抗栓1號”經驗方加減，黃芪可“逐五臟間惡血”，為補氣圣藥。氣屬陽，血屬陰，陰陽互根，氣虛可影響及血，基于蘇木、紅花、水蛭配伍川芎、丹參加強活血祛瘀之功，諸藥合用，益氣與活血并行，共達安神定悸之效，課題組前期對抗栓1號已做過多項臨床研究［14］，表明抗栓1號可顯著降低ET-1、TXB2水平，提示其具有保護血管內皮及抗血小板聚集的作用。也有研究指出抗栓1號可以降低P-選擇素、D-二聚體和C反應蛋白水平，具有抑制血小板活化的作用［15］。劉晴晴等［16］通過臨床研究表明抗栓1號可多方位、多靶點改善患者的血液流變學，臨床癥狀及炎癥反應；C2中包含F2和F9，陳皮、麩炒枳殼理氣行氣，氣行則血行，薏苡仁健脾利濕，濕邪去則脾胃安，四肢百骸得以榮養而血脈通利，茯苓健脾寧心，配伍茯神寧心安神；C4包含F3和F8，甘松、紫草配伍寧心復脈定悸，抗心律失常，同時冠心病室性早搏患者常合并不同程度的失眠，予炒酸棗仁滋陰養心安神，交泰丸（黃連、肉桂）交通心腎，平衡陰陽，水火既濟，交泰之象即成，心悸夜寐不寧諸癥自消［17］，現代研究發現［18］交泰丸及各組分含藥血清對鈉離子電流有不同程度的抑制作用，與Ⅰ類抗心律失常藥物的作用機制相同；C5包含F4和F6，合歡皮、合歡花、醋延胡索疏肝理氣，解郁安神；生脈散（人參、麥冬、五味子）益氣養陰，具體遣方時輕者易人參為太子參，重者選西洋參，保證臨床療效的同時降低醫療費用，增加患者的用藥依從性。

造成冠心病室性早搏的原因復雜多樣，西醫主流學說認為責之冠狀動脈痙攣引發的心肌缺血、缺氧或冠脈粥樣硬化引起的血管腔狹窄，使心肌組織細胞發生代謝改變，心肌細胞應激性及心室浦肯野細胞自律性增高［19］，形成心室異位起搏點，當發生電沖動時引起心室肌細胞提前收縮。也有學者認為與離子通道功能異常、副交感神經調節失衡以及縫隙連接蛋白改變等機制有關［20］。中醫急癥診療規范中指出：冠心病心律失常屬“心悸”范疇，是由于冠脈血流障礙引起的心肌缺血伴隨一系列心律失常的臨床表現，中醫以“胸痹心悸”命名［21］。心悸，即自覺心中悸動，驚惕不安，甚或不能自主，脈象澀結代等。陳教授認為冠心病室性早搏病程纏綿，其病位在心，病性屬本虛標實，總咎之氣陰兩虛，氣滯血瘀，心神失養，故而確立“益氣養陰、行氣活血、安神定悸”為本病的基本治療大法。

因此，在冠心病室性早搏的辨證施治過程中，當病證結合，消補兼施，根據本虛之偏倚，予益氣、滋陰等補益之法，以求其本，佐以養心安神之品，以促進臟腑功能的恢復；同時，根據標邪之輕重，予行氣滯、通血脈、清瘀熱等清消之法，兼顧其標，配合重鎮安神之品，以求氣血調暢，陰平陽秘［22］。

名老中醫診療經驗的傳承，是中醫藥理論體系創新發展的思想源泉，也是發展中醫藥文化寶藏的重要學術支撐。需要指出的是數據挖掘的方法亦有其局限性，數據統計所得出的組方思路可能與治療藥物及處方本意有一定的出入，因此通過尋求陳教授本人審核，綜合陳教授意見，得到本文結論。有鑒于此，使用現代技術研究名老中醫傳承經驗時，當結合中醫藥理論進一步深入分析，與臨床經驗進行相互印證和補充，以求真實、準確地歸納名老中醫的經驗。今后將基于本研究所總結的處方用藥規律，如常用藥對及處方進行進一步的臨床研究，以驗證陳教授治療冠心病室性早搏相關用藥規律的臨床療效。