清熱解毒逐瘀方聯合連續性腎臟替代療法治療膿毒癥并發急性腎損傷的臨床觀察

崔 凱 郭春保 姜艷艷 孫莉萍 張 毅

（三峽大學第三臨床醫學院，國藥葛洲壩中心醫院，湖北 宜昌 443002）

膿毒癥是由于感染引發的全身炎癥反應綜合征，具有高發病率、高死亡率的特點［1］。由于腎臟是膿毒癥最常累及的靶器官之一，急性腎損傷（AKI）則是膿毒癥患者最常見的并發癥［2］。相關流行病學數據顯示［3］，約有30%～50%的膿毒癥患者會發生AKI，住院期間病死率相較于非膿毒癥性AKI患者顯著上升。既往研究發現［4］，AKI是影響膿毒癥患者預后的重要因素，因此積極有效地防治AKI對改善膿毒癥患者預后具有重要意義。目前針對膿毒癥并發AKI患者的治療，臨床主要采用擴張血管、抗感染、營養支持、血液凈化等，其中連續性腎臟替代療法（CRRT）可通過彌散、對流和吸附的方式以清除體內尿毒癥毒素進而超過濾多余水分，在臨床應用效果良好［5］。但有研究發現［6］，若單獨使用CRRT治療容易引發心律失常、肌肉痙攣等，影響患者恢復。中醫學認為AKI屬于“關格”“癃閉”等范疇，因此本研究主要探討清熱解毒逐瘀方聯合CRRT治療膿毒癥并發AKI的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：膿毒癥AKI西醫診斷依照《第三次膿毒癥和膿毒癥休克定義國際共識》中膿毒癥標準［7］和急性腎損傷KDIGO標準［8］；中醫診斷參照《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明（草案）》毒熱內盛證的辨證標準［9］，高熱持續不退，尿量急劇減少，口干口渴，情志煩躁，舌質紅，脈數。2）納入標準：符合診斷標準；年齡18～75歲；凝血功能正常者；臨床資料完整者；簽署知情同意書。3）排除標準：既往有慢性腎臟病者；合并惡性腫瘤、傳染性疾病者；預期24 h內死亡者；入組前存在嚴重基礎疾病者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2020年6月本院收治的60例膿毒癥AKI患者為研究對象，采用隨機數字表法將其分為觀察組與對照組各30例。觀察組男性19例，女性11例；年齡47～72歲，平均（58.99±7.61）歲；AKI分期為1期12例，2期14例，3期4例。對照組男性21例，女性9例；年齡46～74歲，平均（57.92±7.84）歲；AKI分期為1期13例，2期14例，3期3例。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均參照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2018）》［10］予以常規治療，包括液體復蘇、抗生素、營養支持、機械通氣等。對照組患者采用CRRT治療，使用百特醫療產業股份有限公司提供連續性血液凈化裝置（Prismaflex），按照操作流程安裝一次性血液透析濾過器及配套管路。具體步驟為：操作前充分評估患者、機器及管路，如患者生命體征、容量情況等、機器報警參數是否設置、套件是否消毒、日期合規等。建立血管通路后，按照操作流程安裝一次性血液透析濾過器及配套管路，預充及管路自檢后排空管路中氣泡，設置相應參數：模式為連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH），超濾率為25～35 mL/（kg·h），治療劑量為根據患者體質量予以30 mL/（kg·h）的劑量。血流速度初始為150～180 mL/h，PBP為枸櫞酸鈉抗凝劑（4%），流速初始為血流初始速度的1.2～1.5倍。設置好參數后，連接相應管路，協助患者上機后，定期檢查濾前、濾后的血氣分析。置換液選用依舒克置換液（石家莊四藥有限公司生產），按前稀釋和后稀釋的方法補充，根據患者電解質結果調節10%氯化鉀注射液用量，置換液加入鉀鹽后組成A液，而碳酸氫鈉作為B液聯合使用，不可混合使用，在使用前將置換液加熱至37.0℃，發熱患者可直接采用置換液降溫，流速為1 000 mL/L，根據患者具體生化指標情況設置10%葡萄糖酸鈣注射液、10%氯化鉀注射液和5%碳酸氫鈉注射液流速。根據血流情況調整肝素用量，無出血傾向者使用普通肝素抗凝治療，初始劑量為2 000～3 000 U，后維持輸入劑量為500～1 000 U/h；若患者有出血傾向，則采用枸櫞酸鈉抗凝，對有出血傾向且存在枸櫞酸鈉抗凝禁忌證的患者，采用無肝素透析。每天治療12 h，持續治療3 d。觀察組在對照組治療基礎上采用清熱解毒逐瘀方：水牛角30 g，生地黃、黃芪、黨參各15 g，玄參12 g，生石膏（先煎）、知母各10 g，梔子、赤芍、牡丹皮、黃芩、桔梗、連翹各9 g，鮮竹葉、甘草各6 g，黃連5 g。中藥湯劑由本院藥劑科代煎，水煎取汁400 mL，分早晚經口服或鼻飼服用，治療14 d為1個療程，治療2個療程后進行觀察指標評價。

1.4 觀察指標 1）炎癥因子：采集兩組患者治療前后的外周靜脈血樣本，離心處理后取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平，操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書。2）采用全自動生化分析儀檢測兩組治療前后的血乳酸（LAC）水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中降鈣素原（PCT）和中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）水平，操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書。3）記錄兩組治療前、治療后7、14、28 d的中醫證候評分、序貫器官衰竭（SOFA）評分和急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分，并加以比較。4）血流動力學指標：采用血氣分析儀檢測兩組治療前后的心臟指數（CI）、心率（HR）和平均動脈壓（MAP）水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件。計量資料以（）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表1。經過治療后，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明顯下降（P＜0.05）。觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）97.54±16.77 54.55±11.18*△98.12±16.64 68.21±13.13*hs-CRP（mg/L）2.73±0.62 1.15±0.42*△2.69±0.63 1.91±0.54*IL-6（ng/L）191.33±44.52 119.51±20.62*△190.84±44.79 146.81±29.53*

2.2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較 見表2。經過治療后，兩組LAC、PCT、NGAL水平明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后PCT、NGAL水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較（±s）

表2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較（±s）

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后LAC（mmol/L）3.15±0.87 1.12±0.22*3.18±0.91 1.09±0.23*PCT（ng/mL）3.81±0.84 1.18±0.35*△3.52±0.86 2.09±0.47*NGAL（ng/mL）87.77±9.25 55.24±5.29*△86.81±9.36 68.91±8.23*

2.3 兩組治療前后中醫證候評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較 見表3。經過治療后，兩組中醫證候評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分明顯下降（P＜0.05）。觀察組治療后中醫證候評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫證候評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d中醫證候評分26.54±9.52 20.54±8.52*△17.12±7.51*△14.11±5.18*△27.88±9.13 23.18±8.86*20.19±8.12*16.52±6.54*SOFA評分8.11±1.03 6.45±0.74*△4.71±0.65*△2.55±0.36*△8.01±1.04 7.18±0.84*6.29±0.75*4.19±0.62*APACHEⅡ評分21.55±2.62 17.21±2.03*△14.23±1.65*△10.62±1.02*△20.91±2.64 19.47±2.21*15.72±1.84*12.19±1.61*

2.4 兩組治療前后血流動力學指標比較 見表4。經過治療后，兩組CI、HR水平明顯下降，MAP水平明顯上升（P＜0.05）。觀察組治療后CI、HR水平明顯低于對照組，MAP水平明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血流動力學指標比較（±s）

表4 兩組治療前后血流動力學指標比較（±s）

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后MAP（mmHg）65.18±14.03 92.55±9.64*△64.19±14.91 84.52±8.56*CI（min/m2）4.81±0.54 4.01±0.40*△4.79±0.62 4.46±0.53*HR（次/min）112.55±15.21 90.18±8.53*△111.53±15.79 98.47±9.51*

3 討 論

古代中醫典籍中并無“膿毒癥急性腎損傷”這一病名，根據AKI的惡心嘔吐、尿量逐漸減少等臨床表現，多數中醫學家將其歸于中醫學中的“關格”“癃閉”等范疇［11］。《靈樞》中記載“陰氣太盛，則陽氣不能榮也……陰陽俱盛，不得相榮，故曰關格”。《傷寒論》曰“關格不痛，不得尿”，膿毒癥病因病機主要在于外邪入侵和正氣不足，而毒熱內盛、瘀毒內阻和正氣虛衰等是膿毒癥發展中的重要病理過程。現代中醫學家認為膿毒癥所致的AKI的發病原因是外邪造成三焦失司，引發氣血瘀滯、臟腑功能失調，正虛體弱是其內因，毒、熱、瘀等是其外因，故治療應以清熱解毒、活血化瘀為主［12］，考慮到膿毒癥患者病久氣陰耗傷，在清熱解毒逐瘀的同時也應注意補益耗脫之氣陰，以固本扶正。

本研究所用清熱解毒逐瘀方中水牛角、牡丹皮、赤芍共為君藥，其中水牛角清熱涼血解毒，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，赤芍活血祛瘀；黃芪、黨參共為臣藥，黃芪補氣，黨參補中益氣；配生石膏、知母、梔子、桔梗、黃芩、黃連，可助君藥清熱解毒之功；配生地黃、玄參、鮮竹葉可益氣養陰，甘草調和諸藥，共奏清熱涼血、化瘀解毒、益氣養陰之功。現代藥理研究證明，黃芩具有良好的抗炎、利尿、抗氧化、清除自由基的作用，其所含黃芩素和黃芩苷對金黃色葡萄球菌均有良好的抑制效果［13-14］。連翹提取物能夠有效抑制膿毒癥早期T淋巴細胞的過度活化與增殖，進而發揮免疫調節的作用［15］。黃芪在調節機體免疫力、促進受損血管內皮修復等方面具有顯著效果［16］。

由于缺血和炎癥損傷是膿毒癥并發AKI的重要發病機制［17］，而PCT是一種無激素活性的降鈣素前體，在機體遭受感染時，可被TNF-α、細菌內毒素等多種因子激活；NGAL是一種急性時相反應介質，研究發現NGAL水平與膿毒癥病情嚴重程度呈正相關性，因此PCT、NGAL可作為反映炎癥反映的重要指標［18-19］。既往研究發現［20］，盡早啟動CRRT治療能夠更好地控制患者液體平衡，糾正水/電解質紊亂，以降低代謝性腦病等并發癥發生率。本研究通過將CRRT治療與清熱解毒逐瘀方聯合應用于膿毒癥并發AKI的治療中，結果顯示：相較于采用單純CRRT治療的對照組，觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6、PCT、NGAL水平明顯低于對照組，提示清熱解毒逐瘀方聯合CRRT可降低膿毒癥并發AKI患者的炎癥反應。

現代醫學認為［21］，膿毒癥并發AKI的主要病理變化為腎臟內局部血流灌注發生異常，出現腎臟血流灌注量降低，而灌注量降低的主要機制為血流動力學異常，因此評估治療過程中的血流動力學變化情況具有重要意義。本研究中，觀察組治療后CI、HR水平明顯低于對照組，MAP水平明顯高于對照組，提示清熱解毒逐瘀方聯合CRRT可改善膿毒癥并發AKI患者的血流動力學指標。同時與對照組比較，觀察組治療后中醫證候評分、SOFA評分和APACHEⅡ評分明顯更低，提示清熱解毒逐瘀方聯合CRRT可改減輕患者病情嚴重程度，改善中醫證候評分。

綜上所述，對膿毒癥并發AKI患者采用清熱解毒逐瘀方聯合CRRT治療，可有效降低炎癥反應，改善血流動力學指標，減輕病情嚴重程度，具有一定的臨床應用價值，但本研究納入樣本量過小，需要進一步擴大樣本量觀察方劑在其他證型中的應用價值。