反復支架內再狹窄的光學相干斷層成像病變特征分析

馬越，宋雷，黃云飛，袁建松，崔錦鋼，胡奉環，楊偉憲，喬樹賓

近年來，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）新器械的成功研發，支架置入技術的逐漸成熟，解除了冠狀動脈狹窄，實現了心肌血運重建，使冠心病患者預期壽命明顯延長，生活質量明顯改善[1]。支架內再狹窄（ISR）是PCI 后最常見的不良事件之一，可導致患者PCI 后出現心絞痛、心肌缺血及心肌梗死等心血管事件的發生[2-4]。因再次接受PCI 的風險增加，反復支架內再狹窄（R-ISR）的問題日益突出，明確R-ISR的發生機制、預測因素并盡可能避免R-ISR 的發生是心血管介入醫師需面臨的重要問題[5]。

導致R-ISR 發生的機制有很多，支架膨脹不全、支架貼壁不良、支架斷裂變形等機械或技術性因素在R-ISR 形成的過程中起著重要的作用，這些因素隨著置入支架數目的增多而相應增加[6-8]。冠狀動脈腔內影像學在明確R-ISR 發生機制方面有著重要的作用[1,9]。本研究旨在通過光學相干斷層成像（OCT）對ISR 患者病變特征進行分析，明確R-ISR 及非R-ISR 病變發生機制的異同，為進一步指導并優化ISR 治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選擇2016 年1 月至2019 年12 月于中國醫學科學院阜外醫院行冠狀動脈造影證實藥物洗脫支架（DES）置入術后ISR 的病例，連續入選其中進行OCT 檢查并對病變進行評估的患者52例，ISR 的診斷依據為冠狀動脈支架內和（或）支架兩端5 mm 以內存在血管直徑狹窄率≥50%的病變，根據造影特征可分為4 型：Ⅰ型為支架內或支架邊緣≤10 mm 的局灶性ISR，Ⅱ型為局限于支架內>10 mm 的彌漫性ISR，Ⅲ型為超出支架邊緣>10 mm 的彌漫性ISR，Ⅳ型為完全閉塞性ISR[10]。R-ISR 的診斷依據為支架置入術后再次或多次發生的ISR，即同一支架位置發生ISR 次數≥2 次的ISR[11]，據此將52 例患者分為R-ISR組（n=16）和非R-ISR組（n=36）。排除標準為OCT圖像質量差無法分析及影像學資料缺失。本研究符合赫爾辛基宣言，并經倫理審查委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料及冠狀動脈造影資料

收集患者人口學資料及心血管危險因素，包括年齡、性別、體重指數、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史及冠心病家族史。收集患者其他相關病史資料，包括心肌梗死史、心力衰竭史、腦卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）史、外周動脈疾病史及冠狀動脈旁路移植術（CABG）史。收集患者輔助檢查資料，包括左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。收集患者既往介入治療資料，包括支架置入時間、支架類型及支架長度等。冠狀動脈造影結果由兩名經驗豐富的心血管介入醫師進行判讀，包括病變位置、ISR 分型、參考血管直徑、靶病變長度、直徑狹窄率，以及分叉、開口、鈣化、血栓等特殊類型的病變。

1.3 OCT 檢查及圖像分析

應用ILUMIEN OPTIS、C7-XR 及OPTIS MOBILE SYSTEM 成像系統對患者進行檢查，在病變適當預擴張后，將2.7 F 成像導管沿橈動脈途徑送入指引導管中，并送至支架遠端5 mm 以遠的位置，設定自動回撤速度為20 mm/s，掃描頻率為100 幀/s，向導管內推注對比劑以排空血液，完成OCT 檢查。OCT 圖像由兩名經驗豐富的技術人員進行分析，定量分析包括近遠端參考血管面積、最小管腔面積及直徑、最小支架面積及直徑、新生內膜厚度及面積、新生內膜負荷及支架膨脹率，新生內膜厚度、面積在最小管腔面積測量橫斷面選取最大值，新生內膜負荷為最小管腔面積測量橫斷面新生內膜面積與支架面積的比值，支架膨脹率為最小支架面積與近遠端參考血管管腔面積平均值的比值；定性分析包括鈣化斑塊、脂質斑塊、內膜類型、支架斷裂及變形、支架貼壁不良、支架膨脹不全、血栓、斑塊破裂、斑塊侵蝕、新生動脈粥樣硬化、薄纖維帽粥樣硬化斑塊、新生血管、巨噬細胞浸潤及膽固醇結晶，以支架距內膜大于200 μm 定義為支架貼壁不良，以支架膨脹率<80%定義為支架膨脹不全，以纖維帽厚度在65 μm以下且脂質超過2 個象限定義為薄纖維帽粥樣硬化斑塊[12]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行分析。連續變量進行Kolmogorov-Smirnov 正態性檢驗，正態分布者以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布者以中位數（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。分類變量以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 R-ISR組與非R-ISR組患者基線特征比較（表1）

表1 R-ISR組與非R-ISR組患者基線特征比較

R-ISR組患者體重指數高于非R-ISR組患者，但差異無統計學意義（P>0.05）。在年齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、冠心病家族史等心血管危險因素方面，及ISR 時間、置入支架類型、支架長度等既往介入治療資料方面，兩組間差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.2 R-ISR組與非R-ISR組患者冠狀動脈造影特征比較（表2）

表2 R-ISR組與非R-ISR組患者冠狀動脈造影特征比較[處(%)]

每例患者均僅包含1 處ISR 病變，非R-ISR組中有1 處病變位于橋血管，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者病變的位置、ISR 分型、參考血管直徑、靶病變長度、直徑狹窄率等冠狀動脈造影特征，及分叉、開口、鈣化、血栓等特殊病變類型差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.3 R-ISR組與非R-ISR組患者OCT 特征比較（表3）

表3 R-ISR組與非R-ISR組患者OCT 特征比較

R-ISR組患者病變中均質性內膜的比例明顯高于非R-ISR組，且新生動脈粥樣硬化的比例明顯低于非R-ISR組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。在近遠端參考血管面積、最小管腔面積及直徑、最小支架面積及直徑、新生內膜厚度及面積等定量分析，及斑塊性質、支架失?。ㄖЪ軘嗔?、支架變形、支架膨脹不全、支架貼壁不良）、血栓、薄纖維帽粥樣硬化斑塊、其他OCT 下特殊病變等定性分析中兩組患者病變特征差異無統計學意義（P均>0.05）。OCT 下可見R-ISR 病變的新生內膜、斑塊、支架貼壁不良、支架膨脹不全等特征，R-ISR 患者在首次ISR 發生時，5 例接受了DES 治療，9 例接受了藥物涂層球囊（DCB）治療，2 例接受了普通球囊治療，故OCT 下可見部分R-ISR 病變雙層支架覆蓋，余R-ISR 病變僅單層支架覆蓋（圖1）。

圖1 R-ISR組患者OCT 病變特征

3 討論

目前尚無指南或專家共識對于R-ISR 的診治方案有相對統一的觀點，OCT、血管內超聲（IVUS）等腔內影像學檢查可以為明確R-ISR 發生機制提供幫助，特別是支架膨脹不全被認為是導致ISR 的重要因素，其根本原因可能在于支架尺寸選擇偏小、支架擴張壓力偏低或嚴重鈣化病變影響支架充分擴張等[7-8,13]。本研究所入選的兩組患者在支架膨脹率及支架膨脹不全發生率方面均無明顯差異，說明技術操作性因素在該患者群體R-ISR 的發生機制中并不是主要原因。

在對病變特征進行分析后發現，R-ISR 病變的新生內膜類型中均質性內膜比例相對較高、新生動脈粥樣硬化比例相對較低，這種均質性新生內膜提示R-ISR 的發生機制與支架內纖維組織增生有著密切的關系。日本學者Shimono 等[14]對19 例R-ISR病變及37 例非R-ISR 病變進行OCT 特征對比后發現，R-ISR組患者非均質性新生內膜及新生動脈粥樣硬化比例較高，與本研究結果恰好相反，其原因可能與兩項研究所入選患者的基線水平不同有關，該研究R-ISR組患者LDL-C 水平明顯高于非R-ISR組患者，既往研究表明LDL-C 升高為明確的新生動脈粥樣硬化形成的高危因素[15]，而本研究所入選患者的心血管危險因素在兩組間并無上述明顯差異，表明ISR 患者在積極控制心血管危險因素后仍發生R-ISR 即需考慮支架內纖維組織過度增生。

從發生機制來看，R-ISR 的主要原因可能是過度的內膜增生，而鈣化斑塊、血管迂曲等支架正常置入的因素為R-ISR 的觸發因素[16]。導致支架內纖維組織過度增生的機制可能為局部血管內中膜損傷后纖維組織過度修復、支架涂層藥物反應不佳導致其對平滑肌細胞增殖抑制作用不足等[17]。在炎癥反應較高的冠狀動脈節段中，支架的置入存在著加劇炎癥反應的風險，從而導致R-ISR 的發生[5]。

由于病理生理機制的復雜性及致病因素的多樣性，R-ISR 的治療充滿挑戰性。在藥物治療方面，一項薈萃分析顯示西洛他唑在不增加出血風險的情況下，可減少DES 置入術后晚期支架內管腔丟失、支架內再狹窄、靶病變和靶血管血運重建事件的發生[18]。在股動脈、腘動脈等外周動脈DES 置入術后有著相似的效果[19-20]。盡管本研究中R-ISR 患者均進行了常規雙聯抗血小板藥物治療，但考慮到西洛他唑對ISR 的預防作用，或可納入未來R-ISR 高危人群的三聯抗血小板藥物治療方案中。

R-ISR 的最佳介入治療策略尚不清楚，支架置入是冠狀動脈疾病常用的治療策略，但不一定是R-ISR 的最佳選擇，過多地引入血管置入物可能反而增加R-ISR 的風險[16]。DCB 的應用可在不增加金屬置入物的基礎上實現血運重建，與傳統接受DES治療的ISR 患者相比，其安全性及有效性已得到初步認證[21-22]。有學者觀點認為減少血管內金屬置入物或可降低R-ISR 的發生率[5]，但也有研究認為DCB 治療ISR 術后即刻管腔面積偏小，仍存在晚期R-ISR 的風險[23-24]。在本研究中，9 例R-ISR 患者曾在首次ISR 發生時接受DCB 治療，但由于樣本量總數較小，無法進一步比較首次ISR 不同介入治療策略后R-ISR 發生機制的異同。此外，在常規介入治療措施無效時，應積極使用旋磨和準分子激光消蝕[25]，特別是對于以纖維增生為主的ISR 介入治療，有單中心提出準分子激光消蝕在病變預處理上優于積分球囊擴張的經驗[26-27]。準分子激光利用光化學效應、光機械效應、光熱效應逐漸作用于病變，通過消蝕作用降低支架內新生內膜面積，從而對ISR病變進行治療，在既往研究中，準分子激光技術聯合DCB[28]或DES[29]治療的ISR 病變均獲得了較好的術后即刻效果，但在預期隨訪中并未降低不良事件的發生，未來仍需更大樣本量及更多中心研究的進一步驗證。

本研究的局限性在于所入選的R-ISR 病例首次ISR 發生時均未進行OCT、IVUS 等腔內影像學檢查，無法針對同一患者兩次或多次ISR 時的腔內影像學特征進行縱向對比分析，在沒有冠狀動脈腔內影像學指導下進行R-ISR 治療可能會導致增加支架層數并加劇支架膨脹不全的問題，故建議在首次ISR 發生時即行腔內影像學檢查，以避免R-ISR 的發生。此外，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，樣本量較小不足以進行亞組分析，部分ISR 介入治療后無癥狀的患者可能未行冠狀動脈造影，由于“無癥狀”不代表“無狹窄”，所以可能導致ISR 治療效果的高估。

未來需要進一步開展多中心、大規模、前瞻性研究，結合患者臨床資料及心血管危險因素進行綜合評估，特別是在一些R-ISR 高危患者群體中，預測因子的早期發現可降低再次血運重建等不良事件的發生[30-32]。隨著未來更多研究的開展，相信我們對于R-ISR 的認識和理解會逐漸加深，以期為患者帶來更多的臨床獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突