尿白蛋白水平升高預測不合并糖尿病的射血分數降低的心力衰竭患者預后的價值

巫雪飛，宋靜，趙亞男，王婷，李巧，羅敏，趙連山，劉小慧

心力衰竭（心衰）是當今最重要的心血管疾病之一[1-2]。心衰患者常伴有腎功能不全，與不良預后相關[3-4]。目前臨床常用的腎功能指標血肌酐及估算腎小球濾過率（eGFR）評價早期腎損傷不夠敏感。研究顯示，蛋白尿，尤其是微量白蛋白尿（MAU）可作為評價早期腎損傷的指標，與心血管疾病危險因素[5]及心功能變化[6]相關，也是心衰不良預后的預測因素[7-11]。評價MAU 的金標準是24 h 尿白蛋白排泄率（UAER），但臨床檢測不方便。目前主要采用隨機尿或晨尿檢測尿白蛋白肌酐比值（ACR）或尿白蛋白水平（UAC）來評價MAU，而且后者檢測更方便，費用更低。然而，目前關于UAC 用于心衰患者預后評價的研究很少。此外，糖尿病是導致MAU 的重要病因，目前研究均納入了合并糖尿病的心衰患者，鮮有在非糖尿病的心衰患者中的相關研究報道。本研究入選射血分數降低的心衰（HFrEF）住院患者，排除有糖尿病病史或符合美國糖尿病協會（ADA）/歐洲糖尿病研究協會（EASD）的最新糖尿病診斷標準[12]的患者，旨在評價UAC 升高對于不合并糖尿病的HFrEF 患者的預后評價價值，同時結合eGFR 水平，探索UAC 升高的預測價值是否受腎功能水平影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2013 年1 月至2017 年12 月間于北京水利醫院內科住院且存活出院的HFrEF 患者364 例（首次入院時年齡≥18 歲）。入選標準：（1）入院時具有典型心衰癥狀或體征，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）超聲心動圖檢查左心室射血分數（LVEF）<40%；（3）入院后次日晨起留取首次中段尿檢測UAC；（4）存活出院。排除標準：（1）有糖尿病史或目前應用降糖藥物，或入院后次日空腹血糖≥7.0 mmol/L 或糖化血紅蛋白≥6.5%[12]；（2）未檢測UAC；（3）院內死亡；（4）出院后失訪。最終212 例患者納入分析。

1.2 研究方法

收集患者首次住院期間的基線資料，出院后通過門診或電話隨訪至2020 年12 月，以全因死亡為主要研究終點。以UAC ≥30 mg/L 定義為UAC 升高。根據UAC 水平將患者分為UAC 升高組（n=69）和UAC 正常組（n=143），比較兩組患者出院后全因死亡率的差異，評價UAC 升高對患者出院后全因死亡的預測價值。此外，采用我國改良簡化的MDRD公式計算eGFR[13]，評價UAC 升高的預測價值在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=87）和eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者（n=125）中的差異。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，不符合正態分布以中位數（P25，P75）表示，計量資料組間差異性比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間差異性比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。全因死亡影響因素判定采用多因素Cox 回歸分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲線法比較不同分組患者生存率差異，組間比較采用log-rank 檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 212 例HFrEF 患者的基線特征

研究對象中UAC 升高（UAC ≥30 mg/L）患者69 例（32.5%），其中，MAU（UAC 30～300 mg/L）患者62 例（29.2%），顯性蛋白尿（UAC ≥300 mg/L）患者7 例（3.3%）。

與UAC 正常組比較，UAC 升高組女性比例更高，血白蛋白水平、血鈉水平及eGFR 更低（P均<0.05）。兩組患者在年齡、體重指數、入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、心率、左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平及出院時口服抗心衰藥物比例方面，差異均無統計學意義（P均>0.05），見表1。

表1 212 例射血分數降低的心力衰竭患者的基線特征（）

表1 212 例射血分數降低的心力衰竭患者的基線特征（）

注：UAC：尿白蛋白水平；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位數（P25，P75）表示

2.2 隨訪結果

212 例患者出院后中位隨訪時間為28（10，54）個月，共有66 例全因死亡，全因死亡率為31.1%。UAC 升高組患者的全因死亡率高于UAC 正常組患者（42.0% vs.25.9%，P=0.017）。

Kaplan-Meier 生存分析（圖1）結果顯示，UAC升高組患者出院后生存率低于UAC 正常組患者（P=0.028）。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線分析

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影響因素分析（表2）

表2 射血分數降低的心力衰竭患者出院后全因死亡的影響因素分析

單因素Cox 回歸分析結果顯示，與HFrEF 患者出院后全因死亡相關的因素包括入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、LVEDd、血白蛋白、NT-proBNP、UAC ≥30 mg/L 及出院時口服ACEI 或ARB（P均<0.05）。

多因素Cox 回歸分析結果顯示，除入院時NYHA 心功能分級、收縮壓、LVEDd 及出院時口服ACEI 或ARB 之外，UAC ≥30 mg/L 也是HFrEF患者出院后全因死亡的獨立危險因素（HR=2.424，95%CI：1.455～4.039，P=0.001）。

2.4 不同eGFR 患者中，Kaplan-Meier 生存分析和多變量Cox 回歸分析

212例患者的平均eGFR為（98.2±25.8）ml/（min·1.73m2），其中eGFR≥90ml/（min·1.73m2）及<90ml/（min·1.73m2）的患者分別為125例和87例，前者全因死亡率低于后者，但差異無統計學意義（26.4% vs.37.9%，P=0.074）。

對于eGFR≥90ml/（min·1.73m2）的患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2A）結果顯示，UAC升高患者（n=33）出院后生存率低于UAC正常患者（n=92）（P=0.032）。多變量Cox回歸分析結果顯示，在校正其他臨床變量后，UAC升高仍是患者出院后全因死亡的獨立危險因素（校正HR=2.757，95%CI：1.339～5.675，P=0.006）。對于eGFR<90ml/（min·1.73m2）患者，Kaplan-Meier生存分析（圖2B）結果顯示，UAC升高患者（n=36）與UAC正常患者（n=51）的生存率差異無統計學意義（P=0.504）。

圖2 不同eGFR 患者中UAC 正常患者與UAC 升高患者的Kaplan-Meier 生存曲線分析

3 討論

本研究的主要發現是在不合并糖尿病的HFrEF住院患者中證實了UAC 升高（≥30 mg/L）是患者出院后全因死亡的獨立危險因素，而且這種預測價值可能與腎功能有關。

既往研究顯示，作為評價早期腎損傷的指標，MAU 與心衰患者的不良預后獨立相關[7-11]。目前臨床主要采用ACR 和UAC 來評價MAU。雖然國外研究ACR 應用更多，但UAC 檢測費用較ACR 低，影響因素相對較少，臨床使用可能更方便。因此，本研究采用UAC 升高來評價MAU。

糖尿病是心衰的重要合并癥，是導致MAU 的重要病因，是否合并糖尿病對于MAU 的預后評價價值可能產生影響。既往相關研究包含了合并糖尿病的心衰患者，盡管亞組分析顯示，無論是否合并糖尿病，UAC 升高均是心衰患者出院后全因死亡的獨立危險因素[11]。但為了更好地排除糖尿病對UAC升高預后評價價值的影響，本研究只入選了非糖尿病患者，不僅排除既往有糖尿病病史的患者，而且排除目前可能新診斷糖尿病（ADA/EASD 2019 診斷標準）的患者。因此，本研究結果進一步證實了UAC 升高對心衰患者預后評價價值不受糖尿病影響，是對既往相關研究的有力補充。

MAU 的產生可能涉及多種機制，大致可以分為腎性和腎外性。UAC 的預后評價價值是否受腎功能影響，目前研究較少。既往研究亞組分析顯示，UAC 升高對心衰預后評價價值主要在eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中[11]。而我們的亞組分析結果顯示，UAC 升高對HFrEF 預后評價價值只在eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）的患者中存在。這提示在腎功能損傷早期，UAC 升高即與心衰不良預后相關，表明UAC 升高可能比eGFR 降低對心衰預后的評價更敏感。此外，有研究顯示[14]，在腎功能損傷早期，UAC 升高（尤其MAU）的機制可能與血管內皮功能障礙有關，而既往研究已經證實，內皮功能障礙與心衰患者不良預后相關[15]。因此，在腎功能損傷早期階段，可能主要通過血管內皮功能障礙等腎外機制引起UAC 升高，導致心衰不良預后；而在腎功能損傷嚴重階段，可能主要通過腎性機制引起UAC 升高，此時，腎功能損傷本身（如eGFR 降低等）對心衰預后的評價價值已經超過了UAC 升高的評價價值，因此，在eGFR<90 ml/（min·1.73 m2）的患者中，UAC 升高不再是心衰預后的獨立預測因素。上述研究結果表明，在腎功能損傷早期階段應重視UAC 升高對心衰預后的評價價值，及時篩查，及時治療，可能有助于改善心衰患者預后。

本研究的不足之處包括：（1）本研究為單中心研究，研究對象可能存在選擇偏移；（2）本研究只入選了HFrEF 患者，無法評價不同類型心衰中UAC 升高對預后的評價價值；（3）本研究為回顧性分析，存在無法避免的混雜因素。（4）本研究只檢測了入院時UAC，無法評價治療后UAC 變化對心衰預后的評價價值。因此，需要進一步開展多中心、前瞻性研究，深入評價UAC 升高的臨床意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突