左心功能相關參數及左右心室內徑比值與中重度肺動脈高壓患者預后的關系

胡文文，劉倩倩，李慕子，萬琳媛，梁玉，熊長明，逄坤靜

肺動脈高壓是一種常見的肺血管疾病，血流動力學診斷標準為：在海平面靜息狀態下，右心導管檢查測定的肺動脈平均壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1-2]；其病理生理學特點是肺血管結構或功能改變[3]引起肺循環壓力和肺血管阻力進行性增加，進而導致肺血流量減少，右心壓力負荷增大、右心功能不全甚至死亡[4-5]。盡管近年來靶向藥物的應用為肺動脈高壓的治療帶來了重要進展，但肺動脈高壓仍然屬于嚴重預后不良的一類心血管疾病[6]。早期識別肺動脈高壓高危患者并盡早給予合理的治療方案尤為重要。目前發表的對肺動脈高壓危險因素的研究多集中在對右心功能的影像學評估方面，左心功能相關參數研究很少。本研究旨在探討超聲心動圖無創測量左心功能相關參數以及左右心室內徑比值與中重度肺動脈高壓患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019 年1 月至2020 年11 月我院心內科住院的中重度肺動脈高壓患者90 例。同期記錄患者基線資料：人口學特征、WHO 心功能分級、6分鐘步行距離（6MWD）、入院首次實驗室檢查指標，包括血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）、血肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）、動脈血氧分壓（PO2）、動脈血氧飽和度（SO2）。肺動脈高壓納入標準：（1）符合2009 年歐洲心臟病學會與歐洲呼吸學會聯合制定的《肺動脈高壓的診斷和治療指南》[1]；（2）符合右心漂浮導管檢查適應證。排除標準：（1）由于病情較重或其他原因不能完成本研究所要求的必查項目；（2）合并其他急、慢性器質性病變，如肝腎疾病等；（3）哺乳、妊娠。

1.2 儀器與方法

儀器：采用 Vivid E95 超聲機（通用電氣公司，Horten，美國），二維經胸探頭S5-1，頻率3.5 MHZ。

右心導管檢查：檢查均在局麻下完成，收集平均肺動脈壓（mPAP）、肺血管阻力（PVR）、體循環血流量右心導管（CORHC）及心指數右心導管（CIRHC）。

超聲心動圖檢查：所有患者均常規連接肢體導聯心電圖，左側臥位采集圖像。于左心室長軸切面：舒張末期測量左心室舒張末期內徑（LVEDd）、右心室流出道近端內徑（RVOT-prox），左心室流出道內徑（D），連續測量三次取平均值，計算左心室流出道橫截面積（A）[A=π×（D/2）2]；于心尖四腔心切面：舒張末期測量左、右心室基底段左右徑（LVTDd、RVTDd）、收縮末期和舒張末期二維描記右心室心內膜測得右心室收縮末、舒張末面積（ESA、EDA）、M 型測量舒張和收縮末期三尖瓣環縱向峰值瓣環位移（TAPSE）；于心尖五腔心切面獲得左心室流出道水平多普勒血流頻譜，測量血流速度時間積分（VTI）；分別計算左心輸出量超聲心動圖（COEcho）=A×VTI×心率、左心指數超聲心動圖（CIEcho）=COEcho/體表面積（BSA）、LVEDd/RVOT-prox、RVTDd/LVTDd、右心室面積變化分數（RV FAC）[RV FAC（%）=100×（EDA -ESA）/EDA]。

1.3 隨訪

患者出院后每3 個月門診或電話隨訪一次。每次隨訪記錄患者病情變化、使用藥物變化、再住院、死亡或肺移植的原因和具體時間，最后一次隨訪日期為2020 年11 月。以臨床惡化發生為復合終點，根據不良心血管事件發生情況分為臨床惡化組和無臨床惡化組。臨床惡化定義為：（1）全因死亡；（2）肺移植；（3）因肺動脈高壓惡化再住院；（4）肺動脈高壓治療升級（增加口服靶向藥物種類或增加劑量或增加皮下或靜脈注射靶向藥物）[7]。臨床惡化的時間被定義為從超聲心動圖檢查之日到上述第一次臨床惡化事件的時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計軟件。符合正態分布的連續變量用均數 ± 標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗 ;分類變量采用構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。ROC 曲線分析確定最大AUC 和最佳截點值。采用Cox 比例風險回歸模型（逐步分析法）、Kaplan-Meier 曲線進行生存分析。以P<0.05 定義為差異有統計學意義。相關性研究采用Pearson 相關分析。

2 結果

2.1 兩組肺動脈高壓患者的臨床基線資料比較（表1）

表1 兩組肺動脈高壓患者的臨床基線資料比較[,中位數（P25，P75）]

表1 兩組肺動脈高壓患者的臨床基線資料比較[,中位數（P25，P75）]

注：mPAP：平均肺動脈壓；PVR：肺血管阻力；CORHC：體循環血流量右心導管；CIRHC：心指數右心導管；COEcho：左心輸出量超聲心動圖；CIEcho：左心指數超聲心動圖；LVEDd/RVOT-prox：左心室舒張末期內徑/右心室流出道近端內徑；RVTDd/LVTDd：右心室/左心室基底段左右徑；RV FAC：右心室面積變化分數；TAPSE：三尖瓣環縱向峰值瓣環位移。1 mmHg=0.133 KPa

納入的90 例肺動脈高壓患者中，完成隨訪86例（95.6%），中位隨訪時間為12.1（9.1，14.3）個月。其中男性31 例（36%），女性55 例（64%）；中位年齡43.5（29.0，56.3）歲。43 例為特發性肺動脈高壓，33 例為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，8 例為結締組織病相關肺動脈高壓，2 例為可遺傳性肺動脈高壓。最終34 例患者發生臨床惡化（臨床惡化組），無臨床惡化52 例（無臨床惡化組）。34 例臨床惡化組患者中，2 例（2.3%）發生全因死亡、6 例（7.0%）因肺動脈高壓惡化再住院、26 例（30.2%）肺動脈高壓治療升級。與無臨床惡化組相比，臨床惡化組的COEcho及CIEcho更低、RVTDd/LVTDd更大、LVEDd/RVOT-prox更小、6MWD 更短，差異均有統計學意義（P均<0.05）。

2.2 Cox 風險回歸分析（表2）

表2 單因素和多因素Cox 風險回歸分析

單因素Cox 風險回歸分析結果表明：BUN、CREA、COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd、LVEDd/RVOTprox 均與肺動脈高壓患者預后相關（P均<0.05）。將上述各參數納入多因素Cox 風險回歸模型，分析結果表明：CIEcho、LVEDd/RVOT-prox 是預測中重度肺動脈高壓患者預后的獨立指標（P=0.027、P=0.021）。

2.3 ROC 曲線分析

ROC 曲線分析表明：CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 是最佳截點值，CIEcho最大AUC 為0.70，95% CI：0.588～0.812，敏感度65.4%，特異度70.6%（P=0.002）；LVEDd/RVOT-prox 最 大AUC 為0.72，95% CI：0.609～0.831，敏感度71.2%，特異度64.7%（P=0.001）。

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線

CIEcho<2.710 L/（min·m2）者（n=42）的臨床惡化發生率明顯高于CIEcho≥ 2.710 L/（min·m2）者（n=44，P=0.001，圖1）。LVEDd/RVOT-prox<1.064 者（n=37）的臨床惡化發生率亦高于LVEDd/RVOT-prox ≥1.064 者（n=49，P=0.001，圖2）。

圖1 CIEcho<2.710 L/（min·m2）和CIEcho ≥2.710 L/（min·m2）兩者生存曲線

圖2 LVEDd/RVOT-prox<1.064 和 LVEDd/RVOTprox ≥1.064 兩者生存曲線

2.5 超聲測量左心功能相關參數與臨床指標的相關性

Pearson 相關分析結果表明：CIEcho與右心導管測量的CIRHC、CORHC具有相關性（r=0.68、r=0.58，P均<0.001）；LVEDd/RVOT-prox 與NT-pro BNP弱相關（r=-0.5，P=0.001）；CIEcho與NT-pro BNP、PVR、6MWD 呈弱相關（r=0.41、P<0.001，r=0.36、P=0.007；r=0.31、P=0.005）；LVEDd/RVOT-prox 與CORHC呈弱相關（r=0.35，P=0.009）。

3 討論

肺動脈高壓是一類嚴重預后不良的心血管系統疾病，發病隱匿、病理機制復雜、病情進展迅速、內科藥物治療效果不理想。肺小動脈進行性狹窄或閉塞導致肺動脈壓力及肺循環阻力增高，右心室后負荷增大，右心室收縮末期壓力增高導致右心室壁肥厚、右心室腔擴大、三尖瓣關閉不全，最終右心功能衰竭導致多臟器功能減低[8-9]。同時，肺循環高阻力導致肺血流量減少，左心回心血流量減少，左心室前負荷減小。右心室收縮末期壓力增高導致室間隔向左心室側偏移會降低左心室容積，導致左心室心輸出量下降[10-11]，出現左心低心排出量。左心室心輸出量的減低程度與肺動脈高壓的病情嚴重程度應當是一致的，理論上可以預測肺動脈高壓的不良預后。左心室舒張末期前負荷減低導致左心室容積減小，其減小的程度與右心室后負荷增大導致的右心室擴大程度應當一致，意味著右心室與左心室內徑的比值與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關，應當也具有不良預后的預測價值。為了驗證這一理論假設，本研究回顧分析了隨訪完整的86 例肺動脈高壓患者的超聲心動圖資料，通過測量上述相關參數，發現其對于肺動脈高壓的臨床惡化發生率具有良好的預測價值。

超聲心動圖測量指標CIEcho、LVEDd/RVOT-prox對于肺動脈高壓預后的預測價值優于其它臨床檢查指標。臨床惡化組相比于無臨床惡化組肺動脈高壓患者，所有實驗室檢查參數差異均無統計學意義（表1），只有臨床惡化組的6MWD 短于無臨床惡化組（P=0.047）。但超聲心動圖測量的左心室COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd（P均=0.002），LVEDd/RVOT-prox（P=0.001）在兩者間的差異均有統計學意義。說明超聲心動圖測量指標對于區別不良預后的肺動脈高壓患者比實驗室檢查指標更為敏感。Cox 風險回歸分析結果進一步驗證了此結論。盡管單因素Cox 風險回歸分析結果表明尿素氮、CREA、COEcho、CIEcho、RVTDd/LVTDd、LVEDd/RVOT-prox均與肺動脈高壓患者預后相關（P均<0.05），將上述各參數納入多因素Cox 風險回歸模型后，只有CIEcho、LVEDd/RVOT-prox 是預測中重度肺動脈高壓患者預后的獨立指標（P=0.027、P=0.021）。ROC曲線分析發現CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 是最佳截點值。Kaplan-Meier 生存曲線分析證實了左心室CIEcho<2.710 L/（min·m2）者和LVEDd/RVOT-prox<1.064 者臨床惡化發生率明顯高（P均=0.001）。這與Weatherald 等[12]、McLaughlin 等[13]和Zeng 等[14]的研究結果相似。值得注意的是超聲心動圖測量的反映右心室功能的FAC（%）和TAPSE 在Cox 回歸分析中并無顯著性預測價值（P均>0.05），臨床惡化組和無臨床惡化組兩個值的差異也無統計學意義。這提示，盡管肺動脈高壓屬于右心系統疾病，但反映右心室功能的超聲心動圖參數FAC（%）和TAPSE 對于肺動脈高壓預后評估的敏感度卻低于左心CIEcho和LVEDd/RVOTprox 兩個指標。

左心CIEcho和LVEDd/RVOT-prox 與公認的反映肺動脈高壓心功能的臨床指標[15]具有一定的相關性。本研究通過Pearson 相關分析發現CIEcho和LVEDd/RVOT-prox 與NT-pro BNP、6MWD 均相關，說明這兩個超聲心動圖指標與經過驗證的臨床指標一致性良好。左心室CIEcho與有創的右心導管測量結果CIRHC呈強相關，也表明超聲心動圖測量的左心室CIEcho準確性可靠。

本研究也存在一定的局限性。研究為單中心研究，樣本量相對較少。肺動脈高壓病因相對集中，并未涉及肺動脈高壓的所有病因分類。隨訪時間較短，對于兩個超聲心動圖指標對肺動脈高壓遠期臨床惡化預測價值無法明確。另外本研究屬于回顧性研究，右心導管檢查與超聲心動圖檢查時間不一致，影響兩個檢查測量指標一致性的對比結果。希望在未來的研究中彌補上述不足。

綜上所述，對于中重度肺動脈高壓患者，將超聲心動圖測量的左心室CIEcho<2.710 L/（min·m2）和LVEDd/RVOT-prox<1.064 作為不良預后的預測指標具有可靠性。相比右心功能相關指標，反映左心室功能的CIEcho以及LVEDd/RVOT-prox 對肺動脈高壓患者病情判斷及治療效果評估更具有敏感性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突