心血管疾病患者急性痛風的治療選擇

韓晶晶 陳夏歡 劉梅林

100034 北京大學第一醫院老年病內科

痛風是血中過多的尿酸析出的單鈉尿酸鹽結晶沉積在關節部位所致的炎癥反應，以NOD樣受體蛋白3 (NOD-like receptor protein-3，NLRP-3)炎癥小體的激活和炎癥因子白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的釋放為主要特征[1]。急性痛風治療的抗炎鎮痛藥物主要包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、激素、IL-1拮抗劑等。歐洲抗風濕病聯盟和美國風濕病學會的痛風指南將小劑量秋水仙堿、NSAIDs和激素列為一線治療藥物。為防止激素濫用及反復使用增加痛風石潰爛風險，我國指南將激素列為二線治療藥物。當存在一線藥物治療禁忌或難治性痛風時，各國指南建議可使用IL-1拮抗劑治療[2-4]。

高尿酸血癥和(或)痛風患者常伴隨心血管疾病。研究顯示，痛風患者74%合并高血壓，14%有心肌梗死病史[1]。共病和相關治療藥物限制了急性痛風治療藥物的選擇，指南建議根據具體情況個體化選擇。本文對心血管疾病患者痛風發生的危險因素和急性期抗炎鎮痛治療方案進行文獻綜述，以期為臨床治療決策提供依據。

1 心血管疾病與高尿酸血癥和(或)急性痛風

1.1 高血壓

高血壓導致腎小動脈硬化、腎血管阻力增加、腎功能受損，腎臟對尿酸排泄減少，血尿酸水平升高，痛風風險增加。薈萃分析顯示，高血壓患者痛風發生率是血壓正常個體的1.64倍(HR=1.64，95%CI：1.34～2.01，P=0.001)[5]。降壓藥物對血尿酸水平及痛風發作也有影響，一項大型巢式病例對照研究納入12 858例痛風合并高血壓患者，結果顯示，接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑(氯沙坦除外)治療組的痛風風險分別是對照組的1.48倍(RR=1.48，95%CI：1.40～1.57)、1.24倍(RR=1.24，95%CI：1.17～1.32)和1.29倍(RR=1.29，95%CI：1.16～1.43)，而接受鈣離子拮抗劑和氯沙坦治療的高血壓患者，痛風風險降低13%(RR=0.87，95%CI：0.82～0.93)和19%(RR=0.81，95%CI：0.70～0.94)[6]。因此，對于痛風高風險的高血壓患者，臨床工作時應謹慎選擇用藥。

1.2 冠心病

急性冠狀動脈綜合征時黃嘌呤氧化酶活性增加，促進尿酸合成，升高血尿酸水平，增加痛風風險[7-8]。在疾病因素之外，冠心病患者高尿酸血癥和(或)痛風的風險更多與藥物相關。既往有研究顯示，小劑量阿司匹林作為腎小管轉運蛋白URAT1、OAT1和OAT3的底物與尿酸交換并抑制MRP4相關尿酸轉運子，促進尿酸重吸收，增加血尿酸水平[9]。近年研究顯示，小劑量阿司匹林對血尿酸水平無明顯影響(284 μmol/L，IQR：248～325 μmol/L比289 μmol/L，IQR：239～321 μmol/L，P>0.05)[10]。關于阿司匹林對血尿酸的影響有待進一步研究，現有指南不建議合并心血管疾病的痛風患者停用阿司匹林[3，11]。替格瑞洛及其代謝產物抑制腎小管對尿酸的排泄，同時增加血中腺苷水平，使黃嘌呤氧化酶活性增加，最終升高血尿酸水平[12]。PEGASUS-TIMI54研究[13]顯示，有心肌梗死病史的患者長期服用替格瑞洛增加痛風風險(HR=1.77，95%CI：1.32～2.37，P<0.001)。調脂藥物阿托伐他汀(WMD=-39.62 μmol/L，95%CI：-60.78～-18.46 μmol/L，P<0.001)及非諾貝特(WMD=-1.68 mg/dl，95%CI：-2.58～-0.78 mg/dl，P<0.001)通過促進尿酸排泄，降低血尿酸水平[4，14-15]，相比于安慰劑，非諾貝特亦能降低痛風發作風險約50%(HR=0.48，95%CI：0.37～0.60，P<0.000 1)[16]。

1.3 心力衰竭

心力衰竭患者體內黃嘌呤氧化酶活性增強，尿酸合成增加，血尿酸水平升高。與此同時，心力衰竭伴隨的腎功能受損可減少尿酸排泄，升高血尿酸水平[8， 17]。薈萃分析顯示，血尿酸每增加1 mg/dl，心力衰竭患者全因死亡率增加4%(HR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P=0.000)[18]。心力衰竭治療藥物對血尿酸水平亦產生重要影響。利尿劑作用于腎小管尿酸轉運體，抑制尿酸排泄，促進尿酸重吸收，導致血尿酸水平升高[9]。數據表明，保鉀利尿劑不增加痛風風險，而袢利尿劑和噻嗪類利尿劑發生痛風的相對危險度分別為2.64(95%CI：2.47～2.83，P<0.001)和1.70(95%CI：1.62～1.79，P<0.001)，兩者同時使用發生痛風的相對危險度高達4.65(95%CI：3.51～6.16，P<0.001)[19]。對高尿酸血癥基因易感(如攜帶SLC22A11基因)的患者使用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑，更易發生急性痛風[20]。PARAGON-HF研究顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦降低血尿酸0.38 mg/dl(95%CI：0.31～0.45，P<0.001)，并將啟動降尿酸治療的概率降低32%(OR=0.68，95%CI：0.57～0.82，P<0.001)[21]。SGLT2抑制劑減少尿酸重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸水平[17]。與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑相比，糖尿病患者使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑降低痛風風險36%(HR=0.64，95%CI：0.57～0.72)[22]。SOCRATES-REDUCED研究納入345例射血分數減低的心力衰竭患者，結果顯示，新型心力衰竭治療藥物維利西呱治療12周后血尿酸水平明顯下降，且尿酸的下降程度與維利西呱藥物劑量正相關[23]。

2 心血管疾病患者急性痛風的藥物治療選擇

2.1 秋水仙堿

秋水仙堿干擾微管蛋白的組裝和聚合，阻止NLRP-3等炎癥小體激活、中性粒細胞等炎癥細胞趨化、IL-1β等細胞因子生成，進而減少急性痛風的炎癥反應[24]。該炎癥通路和心血管炎癥相似[25-26]，提示秋水仙堿對心血管系統發揮抗炎作用。

隨機對照試驗LoDoCo和LoDoCo2研究顯示，在穩定型冠心病患者中隨機使用低劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)和安慰劑，平均隨訪至少2年，秋水仙堿組發生心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡等主要心血管終點事件風險顯著低于安慰劑組(HR=0.69，95%CI：0.57～0.83，P<0.001)，且風險降低的效果隨秋水仙堿使用時間延長而累加，提示秋水仙堿在冠心病藥物治療基礎上能進一步降低心血管事件風險[27-28]。對于心肌梗死患者，秋水仙堿能降低心肌梗死后C反應蛋白水平，減輕心肌梗死后炎癥反應[29]，減少心肌梗死面積[30]。COLCOT研究納入近30 d發生心肌梗死的4 745例患者，隨機使用低劑量秋水仙堿(0.5 mg/d)和安慰劑，平均隨訪22.6個月，秋水仙堿組的心臟驟停、心肌梗死、卒中、心絞痛致急診冠狀動脈血運重建及心血管死亡等主要終點事件發生率為5.5%，低于安慰劑組的7.1%(HR=0.77，95%CI：0.61～0.96，P=0.02)[31]，且心肌梗死后越早服用秋水仙堿，心血管獲益越顯著[32]。

秋水仙堿是急性心包炎的一線治療用藥，能改善癥狀，減少復發。心肌梗死后心力衰竭的動物實驗表明，秋水仙堿可以減輕心肌纖維化，減少左室舒張末內徑，改善左室射血分數，提高生存率[33]。在心律失常方面，秋水仙堿能降低心臟外科術后心房顫動的發病率，降低肺靜脈隔離術后心房顫動的早期復發率[34-35]。

2.2 NSAIDs

薈萃分析顯示，選擇性COX-2抑制劑較安慰劑增加心肌梗死、卒中等心血管事件風險(RR=1.37，95%CI：1.14～1.66，P=0.000 9)、心力衰竭風險(RR=2.28，95%CI：1.62～3.20，P<0.000 1)，與非選擇性COX抑制劑雙氯芬酸或布洛芬增加心血管事件和心力衰竭風險相似[36]。PRECISION研究納入24 081例關節炎患者，隨機使用3種NSAIDs，平均治療20.3個月，平均隨訪34.1個月，結果顯示塞來昔布、萘普生和布洛芬的心血管死亡、心肌梗死、卒中等心血管事件風險相似[37]。韓國的一項隊列研究對10萬余例心肌梗死患者隨訪2.3年發現，NSAIDs增加心血管事件風險近7倍(HR=6.96，95%CI：6.24～6.77，P<0.001)[38]。真實世界研究表明，NSAIDs的心血管風險在藥物使用1周內即可發生，1個月內風險最高，風險與藥物使用劑量正相關[39-40]。因此，急性痛風的心血管病患者應避免使用NSAIDs。

2.3 激素

巢式病例對照研究顯示，近3個月使用口服激素增加心腦血管事件風險(OR=1.48，95%CI：1.41～1.54)、心力衰竭風險(OR=2.66，95%CI：2.46～2.87)和缺血性心臟病風險(OR=1.20，95%CI：1.11～1.29)，即使激素劑量小于7.5 mg/d(OR=1.44，95%CI：1.34～1.55)或總量小于500 mg(OR=1.61，95%CI：1.38～1.88)[41]。一項大型隊列研究納入2 623 327例因皮膚疾病或呼吸道疾病短時間(小于14 d)使用激素的患者，中位治療劑量10 mg/d，中位治療時間3 d，結果顯示在接受治療1個月內不良反應發生率最高，心力衰竭風險增加(RR=2.37，95%CI：2.13～2.63)[42]。還有研究顯示，短期使用口服激素(中位劑量20 mg/d，中位時間6 d)增加靜脈血栓風險(RR=3.33，95%CI：2.78～3.99，P<0.001)[43]。與上述結論相反，PUSH-PATH3研究在癥狀性心力衰竭合并高尿酸血癥的患者中短期使用激素(中位劑量50 mg/d，治療時間小于2周)未造成液體潴留，且能降低血尿酸和血肌酐水平，改善腎功能，增加尿量[44]。

由此可見，激素增加心血管事件風險，但短期使用激素對心力衰竭患者的影響存在爭議。此外，心血管病患者多接受抗栓藥物治療，聯合激素用藥的消化道出血風險增加，停用抗栓藥物后亦會增加心血管事件風險。因此，建議急性痛風合并心血管病患者慎用激素，不推薦血栓或缺血事件高危的患者使用激素治療。

2.4 IL-1拮抗劑

IL-1β是急性痛風和心血管炎癥通路上共同的關鍵細胞因子[26]，目前常見兩種IL-1拮抗劑，卡那單抗和阿那白滯素。

CANTOS研究入選有心肌梗死病史、且高敏C反應蛋白大于2 mg/L的2 284例穩定型冠心病患者，給予卡那單抗治療，每隔3個月皮下用藥150 mg，持續近4年，結果顯示卡那單抗組高敏C反應蛋白降低37%(P<0.001)，且非致死性心肌梗死和卒中、心血管死亡以及因心絞痛行緊急血運重建等主要不良心血管事件風險降低17%(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P=0.005)[45]。卡那單抗顯著降低急性痛風發作風險約50%，提示卡那單抗是痛風和心血管病共病患者的治療選擇[46]。

雖然MRC-ILA研究顯示，在182例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者中短期應用阿那白滯素減輕急性期炎癥反應，停藥1年再發心肌梗死、卒中或死亡等主要不良心血管事件反彈增加[47]。但更多研究顯示了阿那白滯素的心血管安全性。VCU-ART系列研究分別對數十例臨床情況穩定的急性心肌梗死患者給予阿那白滯素治療2周，隨訪觀察至少1年，結果表明，阿那白滯素未影響再發心肌梗死、不穩定型心絞痛、卒中、死亡等終點事件(HR=1.08，95%CI：0.31～3.74，P=0.90)，且降低心肌梗死后心力衰竭風險至少50%(P<0.05)[48-49]。存在秋水仙堿禁忌或抵抗的急性心力衰竭合并急性痛風的患者應用阿那白滯素，92.3%的患者痛風癥狀緩解，未發生嚴重不良反應[50-51]。此外，阿那白滯素已被列為復發性心包炎的三線治療方案[52]，還有文獻報告了阿那白滯素在暴發性心肌炎患者中的有效抗炎作用[53]。

雖然生物制劑可能帶來繼發感染的風險，且藥物價格成本高，但IL-1拮抗劑通過靶向炎癥通路治療急性痛風合并冠心病、心力衰竭、復發性心包炎、心肌炎等心血管疾病的有益作用不容小覷。

3 小結

心血管疾病患者常合并高尿酸血癥甚至急性痛風發作。對存在高尿酸血癥和(或)痛風病史的心血管疾病患者，臨床工作中應注意選擇不影響甚至降低血尿酸水平的心血管病治療藥物，此外，檢測高尿酸血癥易感基因，有助于指導心血管疾病患者的個體化用藥。

心血管炎癥作為心血管疾病的殘余風險備受矚目，在心血管疾病的發展和不穩定中發揮重要作用[54]。由于急性痛風和心血管疾病均影響 NLRP-3炎癥小體和IL-1β炎癥通路[26]，為減少心血管系統的不良反應，對急性痛風合并心血管疾病的患者，推薦首選秋水仙堿治療，秋水仙堿在冠心病、心力衰竭、心包疾病、心房顫動等各種心血管疾病治療中呈現臨床獲益。對存在秋水仙堿禁忌的心力衰竭患者，慎用口服激素治療，不推薦血栓或缺血事件高危的患者使用全身激素治療。NSAIDs明確增加心血管事件風險，急性痛風合并心血管疾病患者應避免使用。IL-1拮抗劑是急性痛風和心血管疾病共病患者的治療選擇，但價格成本高，未在我國上市，臨床應用受到限制。隨著該類藥物的研發和臨床研究證據的不斷涌現，IL-1拮抗劑在心血管領域治療中會有很好的應用前景。

利益沖突：無