不同中醫證型高血壓病患者脈壓與NLR、BIL、UA的相關性分析?

朱飛飛， 金 華， 靳利梅， 劉志軍， 劉敏科， 蘇莉莉， 劉雙芳， 張俊鵬， 俞曉英， 徐興華

(1.甘肅中醫藥大學， 蘭州 730000；2.天水市中醫醫院，甘肅， 天水 741000；3.甘肅中醫藥大學附屬醫院， 蘭州 730000)

高血壓病是心腦血管風險的第一危險因素，具有慢性、多因素、無癥狀且無法治愈等特征[1]。明確發病原因、量化危險因素可以為高血壓病的防治提供方向[2]。人體內的慢性炎癥可能通過觸發氧化應激引發內皮功能障礙，從而增加全身血管阻力引起高血壓；促炎細胞因子還能夠通過加速血管緊張素Ⅱ的生成增加醛固酮釋放，作用于腦微血管中的受體誘導環氧酶2和前列腺素產生，激活交感神經等多種途徑參與高血壓的發展[3-5]。

脈壓(pulse pressure，PP)是收縮壓與舒張壓之差。高血壓病可引起一系列血管的病理生理變化，使動脈硬化、僵硬度增加，順應性下降，致使脈壓增大。脈壓增大能夠刺激動脈壁，進一步加重血管壁炎癥反應程度[6，7]，加速高血壓病進程。研究表明，原發性高血壓病患者動態PP升高與炎癥因素有關[8]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)能反映機體的炎癥程度，是全身炎癥的可靠標志物[9，10]。高血壓病患者的NLR水平隨著血壓的增長而增高，且高于血壓正常者[11-13]。膽紅素具有很強的抗氧化、抑制炎癥反應、保護細胞的特性[14]，可通過有效阻斷內皮細胞黏附分子1或細胞間黏附分子交聯誘導的細胞活性氧生成，同時阻斷二者介導的白細胞遷移，從而發揮抗炎作用[15]。未結合膽紅素可通過Toll樣受體4/核因子-κB信號通路保護腸道屏障功能，調節正常腸內穩態，抑制炎癥反應[16]。研究發現，血清膽紅素與高血壓病患病率及收縮壓水平呈負相關[17]。血清尿酸是體內嘌呤代謝的產物，高尿酸水平可以顯著提高炎癥因子的表達及促進活性氧的生成[18，19]，參與高血壓的發生發展。脈壓與NLR、血清膽紅素、血清尿酸均能通過炎癥機制與高血壓的發生發展相關。本研究通過分析不同中醫證型高血壓病患者脈壓、NLR、血清膽紅素、血清尿酸特征及脈壓水平與此三者的關系，將中醫證型與高血壓病風險指標相結合，以期幫助臨床對“證”的把握，更好地發揮中醫藥及中醫診療技術防治高血壓及其并發癥的優勢。本研究經甘肅中醫藥大學倫理委員會批準，倫理編號2014014。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月至2019年12月間于甘肅中醫藥大學附屬醫院住院的高血壓病患者573例及健康體檢者34例。高血壓病患者年齡30～72歲，用中位數、四分位間距表示為 62.00(54.00，67.00)，男性248例占43.28%，女性325例占56.72%。健康體檢者年齡40～65歲，用中位數、四分位間距表示為48.00(44.00，55.00)，男性15例占44.12%，女性19例占55.88%。

1.2 西醫診斷標準

參照《中國高血壓防治指南 2010》制定[20]。在未用抗高血壓藥情況下，血壓持續升高或3次以上非同日坐位收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，即可診為高血壓，并按血壓水平將高血壓分為1、2、3級。患者既往有高血壓史，目前正在用抗高血壓藥，血壓雖然低于140/90 mmHg，亦應該診斷為高血壓病。

1.3 中醫辨證標準

參照《眩暈病(原發性高血壓)中醫臨床路徑實施方案》(試行)中有關中醫辨證分型相關內容和專家建議制定[21]。陰虛陽亢證：眩暈頭痛，腰膝酸軟、心悸失眠，五心煩熱，耳鳴健忘，舌紅少苔，脈弦細而數。肝火亢盛證：眩暈頭痛，急躁易怒，口干口苦，面紅目赤，便秘溲赤，舌紅苔黃，脈弦數。痰瘀互結證：眩暈首如裹，口淡食少，面唇發紫，舌胖苔膩、脈滑或舌質紫暗有瘀斑瘀點、脈澀。腎氣虧虛證：眩暈、耳鳴或耳聾，發脫齒搖，腰酸困(外傷性除外)，脛酸膝軟或足跟痛，夜尿頻多、尿后有余瀝，舌淡苔白，脈沉細。

1.4 納入標準

符合上述西醫診斷標準及中醫證候診斷標準；年齡18歲以上72歲以下；同意接受臨床調查且配合完成一般情況記錄及血常規、生化全項、24 h動態血壓等本次研究相關檢查的高血壓患者；病例資料完整、簽署知情同意書者。

1.5 排除標準

繼發性高血壓病患者；嚴重的心律失常；合并嚴重肝、腎、造血系統、內分泌、代謝系統疾病的患者；患有肺部感染、泌尿系感染等感染性疾病、惡性腫瘤、創傷或2周以內的外科手術、自身免疫性疾病等影響NLR的疾病；精神病患者；病情危重且重復就診患者。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般資料 包括性別、年齡、個人史、既往史等。

1.6.2 血壓與脈壓監測 對每個患者在調整藥物及行有創檢查之前，監測其動態血壓(ambulatory blood pressure，ABPM)，以獲取24 h平均脈壓(24-hour mean pulse pressure，24hMPP)。脈壓分級參考國外PIUMA一項關于脈壓與心血管風險的相關性研究，將24h MPP依據<45 mmHg、45～53 mmHg、>53 mmHg的水平，分為3級進行分析[22]。

1.6.3 實驗室指標 患者入院次日早8時空腹采靜脈血，應用SYSMEX XN1000血細胞分析儀測定血常規，按照血常規檢查結果計算中性粒細胞與淋巴細胞比值。應用COBAS 8000全自動化學發光分析儀測定血清膽紅素，包括總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、尿酸(Uric Acid,UA)。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料分析結果

表1示，健康體檢者34例，高血壓病患者573例，其中肝火亢盛證62例，腎氣虧虛證108例，痰瘀互結證186例，陰虛陽亢證217例，各組間年齡比較差異有統計學意義(H=126.69，P<0.05)，腎氣虧虛證組年齡大于其余各組。各組間性別比較差異無統計學意義(χ2=5.10，P>0.05)。各組間脈壓分級比較差異有統計學意義(Η=37.84，P<0.05)。

2.2 健康體檢者及高血壓病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA比較

表2示，經Kruskal-Wallis檢驗，各組間24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA比較差異有統計學意義(P<0.05)，DBIL差異無統計學意義(P>0.05)。與各中醫證型組比較，健康對照組的24 h MPP、NLR、UA低于痰瘀互結證組(P<0.05)，TBIL、IBIL高于腎氣虧虛證組(P<0.05)。各中醫證型組經組間兩兩比較，肝火亢盛證組的24h MPP低于腎氣虧虛、痰瘀互結、陰虛陽亢證組(P<0.05)，痰瘀互結證組的NLR高于肝火亢盛證組(P<0.05)，肝火亢盛證組的TBIL高于腎氣虧虛證組(P<0.05)，肝火亢盛證組的IBIL高于腎氣虧虛、痰瘀互結證組(P<0.05)，痰瘀互結證組的UA高于肝火亢盛、腎氣虧虛和陰虛陽亢證組(P<0.05)。

表1 健康體檢者及不同中醫證型高血壓病患者一般資料分析比較

表2 健康體檢者及不同中醫證型高血壓病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA分布比較M(Q1,Q3)

2.3 不同脈壓水平高血壓病患者NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA的比較

表3示，經Kruskal-Wallis檢驗，不同脈壓級別間NLR、TBIL、IBIL、UA比較，差異有統計學意義(P<0.05)，DBIL比較差異無統計學意義(P>0.05)。NLR、UA在<45 mmHg水平最低，>53 mmHg水平最高；TBIL、IBIL在<45 mmHg水平最高，>53 mmHg水平最低。

表3 不同脈壓水平高血壓病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA比較M(Q1,Q3)

2.4 健康體檢者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相關性分析

表4示，經Spearman秩相關分析，34例健康體檢者24h MPP與NLR、UA、TBIL、IBIL、DBIL無明顯相關。

表4 34例健康體檢者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相關分析(秩相關系數rs)

2.5 高血壓病患者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相關性分析

表5示，經Spearman秩相關分析，573例高血壓病患者24h MPP與NLR、UA呈顯著正相關(P<0.01)，與TBIL、IBIL呈顯著負相關(P<0.01)，與DBIL無明顯相關。

2.6 不同中醫證型高血壓病患者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相關性分析

表6示，經Spearman秩相關分析，腎氣虧虛證組高血壓病患者24hMPP與NLR呈正相關(P<0.05)；痰瘀互結證、陰虛陽亢證組高血壓病患者24h MPP與NLR呈顯著正相關(P<0.01)；痰瘀互結證組高血壓病患者24h MPP與UA呈顯著正相關(P<0.01)；陰虛陽亢證組高血壓病患者24h MPP與TBIL、IBIL呈顯著負相關(P<0.01)，與DBIL呈負相關(P<0.05)；肝火亢盛證組高血壓病患者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL無相關性。

表5 573例高血壓病患者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相關分析比較(秩相關系數rs)

表6 不同中醫證型高血壓病患者24h MPP與NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相關分析比較(秩相關系數rs)

3 討論

高血壓是以體循環動脈壓升高為主要表現的常見慢性病。長期高血壓可損傷血管壁，導致動脈硬化和粥樣改變，使血管彈性減低、管徑狹窄，導致一系列心腦血管事件，最重要的為冠心病和腦卒中事件。PP增大往往是動脈彈性減退、血管功能受損的重要標志。2018年歐洲高血壓指南將PP≥60 mmHg作為動脈硬化的靶器官損害衡量標準之一[23]。此外，脈壓與高血壓病心、腦、腎等靶器官功能損害密切相關[24-26]。NLR作為反映體內炎癥程度的指標，與高血壓的血壓水平關系密切。初診原發性高血壓病患者NLR明顯高于健康對照組；高血壓病組患者NLR與收縮壓及血壓分級呈正相關[27，28]。NLR與高血壓患者血管、心、腦、腎等靶器官功能受損有關。膽紅素可能通過降低血管的氧化應激、抑制炎癥反應來阻止或延緩高血壓的發生發展。研究發現，膽紅素與高血壓收縮壓及患病率呈負相關[17]。膽紅素水平與頸動脈中膜厚度值呈負相關，且與左心室重量指數呈負相關[29，30]。可見膽紅素是高血壓靶器官損害的保護因素。高尿酸水平可通過引發炎癥反應及影響鹽敏感性來升高血壓，其與高血壓發生及其心血管風險、靶器官損害密切相關[31，32]。以上指標可在一定程度上幫助高血壓的預防、評估與管理。

中醫學本無“高血壓”這一病名，根據癥狀、體征將其歸屬于“眩暈、頭痛、脈脹”范疇。隨著病程的進展，終末器官功能受損，進而出現的臨床癥狀又可歸屬于“中風、胸痹、水腫”等范疇。中醫藥防治高血壓具有整體調節、多通道、多靶點的優勢，發揮作用的關鍵在于臨床醫生對中醫證型的把握。“證”作為中醫診斷與治療的核心，是對高血壓病人群的進一步精準定位[33]，也是個體化血壓實現綜合管理的契入點[34]。然而高血病病位不一，主要涉及“肝、脾、腎”，病理因素復雜，囊括“風、火、痰、瘀、虛”，病程具有進展性，兼證多樣，證型處在動態變化之中，故高血壓病“證”的規范化和客觀化研究具有重要的臨床價值。近年來，在中醫學對高血壓病因病機認識及現代醫學對其病理生理研究不斷深化的支撐下，以病證結合為模式，從微觀角度進行高血壓辨證分型的研究取得了一定進展。本研究以此為切入點，將中醫證型與現代醫學指標相結合，結果顯示24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA在健康對照組及不同中醫證型間比較差異有統計學意義。健康對照組的24h MPP、NLR、UA低于高血壓病各中醫證型組，且明顯低于痰瘀互結證組，而TBIL、IBIL高于各中醫證型組，且明顯高于腎氣虧虛證組，說明健康對照組的動脈彈性好，炎癥反應、血管內皮損傷較高血壓患者輕。不同中醫證型高血壓病患者間比較，24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA差異有統計學意義。

24h MPP由低到高依次為肝火亢盛證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證，其中肝火亢盛證低于痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證。提示肝火亢盛證組24h MPP最小，表明肝火亢盛證組高血壓患者動脈彈性及血管功能較其他證型組損害輕。這可能與本組肝火亢盛證患者年齡最小、病程短、血管僵硬度低有關。NLR由高到低依次為痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證、肝火亢盛證，其中痰瘀互結證高于肝火亢盛證，提示痰瘀互結證組NLR最大，表明其炎癥水平最高。痰瘀之成與臟腑功能不健及氣血津液運化失司密切相關，且痰瘀貫穿于高血壓病發生發展的始終，二者均為有形實邪，聚于脈管可損傷血管內皮引發炎癥，同時中醫學將炎癥因子均歸屬于“痰、瘀、毒”范疇[35]，因而代表體內炎癥水平的NLR較其他證型組高。TBIL與IBIL，肝火亢盛證>陰虛陽亢證>痰瘀互結證>腎氣虧虛證。其中肝火亢盛證組TBIL高于腎氣虧虛證，IBIL高于腎氣虧虛證、痰瘀互結證，提示肝火亢盛證組高血壓患者TBIL、IBIL最高。這可能與本組高血壓病患者年齡最小，屬于高血壓的初期階段，血管內皮損傷較小有關。UA水平肝火亢盛證<腎氣虧虛證<陰虛陽亢證<痰瘀互結證，其中痰瘀互結證高于肝火亢盛證、腎氣虧虛證、陰虛陽亢證，提示痰瘀互結證高血壓病患者UA最高。這可能與高尿酸本就是代謝失常的產物，而痰瘀為機體臟腑功能失常，運化失司的產物有關。總之，高血壓病是進展性疾病，而證是對疾病狀態的反映，中醫證型在某種程度上也反映著高血壓進程。

高血壓患者不同脈壓水平間NLR、TBIL、IBIL、UA差異有統計學意義，脈壓與NLR呈顯著正相關，這與石晶晶等研究結果一致[36]。脈壓與TBIL及IBIL呈顯著負相關，與UA呈顯著正相關，這與代曉明等研究結果基本一致[37]。健康對照組24h MPP與NLR、TBIL、IBIL、DBIL、UA未見明顯相關。不同中醫證型下，腎氣虧虛證組高血壓患者24h MPP與NLR呈正相關，這可能與腎氣虧虛證組患者脈壓差最大、年齡大有關，增大的脈壓作用于血管內皮，發生炎癥反應，炎癥加速動脈硬化，使脈壓進一步增大，且脈壓也與年齡增長相關。痰瘀互結證高血壓患者24h MPP與NLR、UA呈顯著正相關，痰瘀是高血壓病發生發展的病理基礎，痰源于不歸正化之津液，瘀成于運行不暢之氣血，二者同源互化，壅阻脈道，使血壓增高、動脈硬化、脈壓增大，同時二者為有形實邪聚于脈管，更易刺激損傷血管內皮，促發炎癥反應。陰虛陽亢證組高血壓患者24h MPP與NLR呈正相關，與TBIL呈顯著負相關，與DBIL及IBIL呈負相關。陰虛陽亢證以肝腎陰虛為本，腎陰虛衰為陰虛之始。肝腎同源，腎陰虧虛，水不涵木，肝陽偏亢，氣機逆亂，氣血運行劇烈，血管內皮受損嚴重，體內炎癥程度較高，NLR隨之增高，而具有抑制炎癥反應作用的總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素均降低，也與肝腎虧虛、正氣不足有關。

本次研究結果表明，24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA在不同中醫證型間存在一定的變化規律，可作為高血壓病辨證分型的客觀依據。高血壓病患者高水平的NLR、UA、低水平的TBIL、IBIL可能加重高血壓病動脈硬化，加速高血壓病程進展。在不同中醫證型下，高水平的NLR可能加速腎氣虧虛證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證患者高血壓病的進展，而高水平UA可能加速痰瘀互結證患者高血壓的進展，低水平的TBIL、IBIL、DBIL可能加速陰虛陽亢證患者高血壓的進展。

綜上，中醫學防治高血壓有自己的獨特優勢，強調“治未病”“整體觀念”“辨證論治”與西醫高血壓管理理念不謀而合[38]。“證”作為疾病一段時間內病因病機病性的綜合狀態，在中醫經典理論的指導下，吸收現代醫學檢測手段的“微觀辨證”，補充與拓展了傳統的“望、聞、問、切”辨證手段。對中醫證型與高血壓病風險及其靶器官損害相關現代生物學指標進行研究，有利于更大程度地發揮中醫藥整體調節、多通道、多靶點的防治優勢。