雷公藤多苷聯合氨甲蝶呤對類風濕性關節炎患者的臨床觀察

李 云 高文昌

（塔城地區人民醫院全科醫學科，新疆 塔城 834700）

類風濕性關節炎是一種慢性炎性反應的系統性自身免疫疾病，其表現為外周關節及組織、臟器的持續性和進行性炎癥[1]。因在人體分布范圍較廣泛，早期以對稱性、進行性關節炎為主要特征，疾病發展進而引起對關節及軟骨的侵蝕和破壞，造成關節畸形、功能喪失，甚者可不同程度致殘，嚴重威脅著人們身體健康[2]。類風濕性關節炎對女性患者病損及致殘能力高于男性患者2～3倍，疾病若未得到及時有效的控制，疾病發展2～3年后患者致殘率可高達55%～71%，對社會經濟及患者身心健康造成巨大創傷[3]。現代醫學尚未明確類風濕性關節炎的病因病機，認為發病率與感染、內分泌、細胞因子和遺傳因素密切相關，臨床治療雖缺乏特效藥物，但根據其免疫及炎性反應特征[4]。隨著臨床醫藥學研究的不斷深入，多種生物分子藥物制劑的出現和靶向用藥技術的成熟，使得類風濕性關節炎的臨床有效干預成為可能。經大量臨床試驗證實，CD4+輔助T細胞免疫反應活性是類風濕性關節炎早期發病關鍵成分，可誘導免疫活性細胞活化進而合成釋放諸多炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-2等，加劇骨關節及周圍軟組織的炎癥侵蝕反應，并進而促使炎癥增生，造成肢體和組織器官的不可逆損害，最終喪失關節功能及部分臟器內分泌功能。因此，調節類風濕性關節炎患者自身免疫能力并遏制關節及周圍軟骨的不可逆畸變損害，目前臨床根據對關節病理改變的進展和臨床癥狀的控制為目的，將治療用藥分為三大類，即消炎鎮痛的非甾體類抗炎藥、控制病情的抗風濕類藥物及糖皮質激素。雷公藤多苷作為抗風濕免疫調節的特效藥聯合氨甲蝶呤抑制炎性細胞生物活性，可有效控制并延緩疾病進展[5]。并在非甾體類抗炎藥作用下減輕患者骨關節的病痛折磨，提高患者生活質量及自理能力。我科對類風濕性關節炎患者應用雷公藤多苷聯合氨甲蝶呤口服治療方案頗有成效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次臨床研究納入病例60例，均來自我院2018年6月至2019年6月在我院全科醫學科病房接受治療的類風濕性關節炎患者，按照治療方案的不同，將研究病例通過信封法隨機分組，試驗組30例，男性患者11例，女性患者19例，年齡分布從33～68歲，平均年齡為（51.20±6.50）歲，病程2～14年，平均病程（6.10±2.20）年，WOMAC關節功能分級：Ⅰ級9例，Ⅱ級14例，Ⅲ級7例；對照組30例，男性患者10例，女性患者20例，年齡分布從34～69歲，平均年齡為（52.10±6.30）歲，病程2～16年，平均病程（6.20±2.10）年，WOMAC關節功能分級：Ⅰ級9例，Ⅱ級15例，Ⅲ級6例。通過統計學分析軟件對兩組病例的基本情況分析結果顯示年齡、性別、病程及關節功能分級等差異不存在統計學意義（P＞0.05），可以納入試驗研究。

1.2 納入標準 西醫診斷標準：此次研究納入的病例均符合美國風濕病協會ACR修訂的類風濕性關節炎活動期診斷標準：每日晨僵時間不小于1 h；同時3個及以上關節受累；以踝、腕、掌指及近節指間關節的腫脹、疼痛、畸形為主要特征，且關節腫脹數不小于3個，關節壓痛數不小于5個；受累關節對稱性分布；可觸及皮下結節；X線等影像學檢查示骨質疏松及關節間隙狹窄，甚者骨質破壞畸形；類風濕因子檢測呈陽性者；紅細胞沉降率不小于30 mm/h，對患者病情診斷時，陽性臨床體征需持續6周以上，7條子標準中至少符合4條時可確診。

1.3 排除標準 ①嚴重的肝腎功能不全的患者。②惡性腫瘤患者。③不同意參加臨床試驗的患者。④合并嚴重心腦血管疾病者。⑤既往接受過抗炎及抗風濕治療者。

1.4 治療方法 兩組患者入院后完善相關理化及影像學檢查，明確診斷及病情。并根據患者具體病情應用葉酸片、鈣劑及胃黏膜保護劑治療，以應對治療期間患者的胃腸道刺激癥狀或骨質疏松等藥物不良反應，結合患者其他基礎疾病對癥降壓、降糖等用藥治療。對照組在此基礎治療之上，應用雷公藤多苷片（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字Z42021212，10 mg）每次20 mg，日3次口服。用藥第2天開始，患者口服葉酸（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020215，5 mg）10 mg，以拮抗雷公藤及氨甲蝶呤藥物不良反應。并根據病情變化應用鈣劑和胃黏膜保護藥物，以改善患者服藥后骨質疏松及胃腸道刺激癥狀。試驗組在對照組的基礎上聯合氨甲蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674，2.5 mg）每次10 mg，每周1次口服。兩組患者治療7 d為1個療程，連續治療2個療程后觀察各項臨床指標。

1.5 觀察指標 ①WOMAC關節評分：參照麥克馬斯特大學骨性關節炎指數評分系統，根據患者相關臨床體征變化評估關節炎的嚴重程度及治療效果。并根據疼痛、僵硬、關節功能三個維度評估關節的結構和功能完整性。根據調查問卷進行評估統計，每項10分制，分數越高癥狀越重。②關節疼痛度的疼痛分級：0分為無痛，周身關節無疼痛表現；1～3分為關節輕度疼痛，疼痛可耐受，自理能力及睡眠質量無影響；4～6分為中度疼痛，疼痛不可耐受，需服用鎮痛藥物才可正常生活及睡眠；7～10分為關節重度疼痛，疼痛程度劇烈且難以耐受，服用鎮痛藥物后仍無法正常生活及睡眠。分值統計使用VAS視覺疼痛尺度模擬評估，取長度為10 cm的標尺，每1 cm格子代表1分，0分為無痛，10分為最劇烈的疼痛，患者自行評估疼痛程度并標記分值。③類風濕因子水平：通過上海研域儀器設備有限公司生產的類風濕因子檢測試劑盒，檢測各組患者入院前后類風濕因子水平變化情況。④晨僵時間：統計兩組患者治療前后每日關節晨僵癥狀恢復時間。⑤臨床有效率：根據患者治療前后臨床體征及理化檢查指標評估臨床有效率。顯效：關節壓痛、腫脹及晨僵表現消失或顯著改善，關節活動度恢復，類風濕因子水平較前明顯改善，WOMAC指數較前降低25%以上；有效：關節壓痛及腫脹程度較前明顯減輕，晨僵時間縮短10%以上，關節活動度較前明顯改善，類風濕因子水平較前有所降低，WOMAC指數較前降低15%以上；無效：關節壓痛及腫脹無明顯減輕或較前加重，晨僵癥狀無改善，關節活動度明顯受限，類風濕因子水平較前無明顯降低或升高，WOMAC指數較前改善不足5%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6 統計學分析 采用統計學軟件SPSS19.0進行分析，計量資料采用（）表示，應用t檢驗，率的比較應用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 WOMAC指數、類風濕因子、臨床體征變化情況比較 治療前：試驗組WOMAC指數（84.51±8.56），類風濕因子（175.56±37.46）IU/mL，疼痛程度（7.28±1.37），晨僵時間（125.68±33.45）min，對照組W O M A C 指數（8 5.6 6±8.4 8），類風濕因子（1 7 7.8 3±3 8.3 2）I U/m L，疼痛程度（7.31±1.40），晨僵時間（124.73±35.21）min。經臨床治療后：試驗組WOMAC指數（35.38±5.36），類風濕因子（66.84±26.52）IU/mL，疼痛程度（2.18±0.44），晨僵時間（53.73±15.64）min，對照組WOMAC指數（46.77±7.48），類風濕因子（98.41±32.26）IU/mL，疼痛程度（4.35±0.63），晨僵時間（61.29±20.38）min，數據比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 試驗組和對照組臨床體征及理化指標水平比較（）

表1 試驗組和對照組臨床體征及理化指標水平比較（）

2.2 臨床療效比較 試驗組總有效率96.67%（29/30）高于對照組80.00%（24/30），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 試驗組和對照組臨床療效比較[n（%）]

3 討 論

類風濕性關節炎在全世界各地區及各種族人群中均有較高發病率，并存在顯著的種族差異。經世界衛生組織統計，印第安人類風濕性關節炎發病率顯著高于白種人，其次為亞洲黃種人，發病率與人們生活環境、地理位置及飲食結構、生活習慣等均密切相關。隨著臨床免疫學的不斷發展進步，廣大醫學界已普遍接受類風濕性關節炎的免疫反應發病機制[6]。我國類風濕性關節炎患者總數已超過500萬例，各年齡段均存在發病情況，其中以30～50歲人群為發病高峰年齡段，性別亦存在發病率差異，一般女性患者發病多于男性患者。目前對于類風濕性關節炎的發病機制尚未研究清楚，一般認為其發病率受遺傳因素、環境因素、基礎疾病及感染因素等影響。發病機制亦可分為分子模擬、表位擴展和模擬識別等假性學說。類風濕關節炎常引起人體關節及軟組織不可逆性損害或致殘，多數病例以慢性、復發性及進展性表現，在疾病的發展過程中，機體常伴隨腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β及白細胞介素-6等因子過度表達，致使人體炎性反應因子水平異常持續升高，加重機體和局部關節組織的炎性反應、自身免疫反應持久化，最終出現骨關節的不可逆性損害。人體因某種未知抗原如EB病毒以及寒涼潮濕的環境因素、創傷性等綜合刺激下，T淋巴細胞免疫功能紊亂，漿細胞大量合成并釋放IgG抗體并激發變性反應，從而獲得抗原免疫活性[7]。關節發生后炎性反應，周圍軟組織血管通透性增強，導致大量富含蛋白質的組織液滲出血管，并積聚于關節腔內，形成關節腫脹與積液。大量蛋白分子可刺激關節內滑膜組織，誘發軟組織增生、攣縮，從而出現晨僵表現，關節軟組織腫脹、骨關節破壞增生及組織液的增多均可加重關節僵硬等活動功能障礙。關節滑液中的IgG抗體與類風濕因子相結合變態反應后形成抗原抗體復合物，大量沉積并積累于滑膜組織和關節滑液內，從而激發補體系統活性，刺激大量具有吞噬性的中心粒細胞、巨噬細胞等分化成熟并聚集于滑膜組織和關節滑液中[8]。當與補體結合而成的免疫復合物被中性粒細胞吞噬后，變形成了成熟的類風濕性細胞。成熟的并且具有活性的類風濕細胞在吞噬過程中合成并釋放高濃度的溶酶體酶，其可腐蝕并破壞關節軟骨。患者關節內因免疫反應而產生的炎癥滲出性炎細胞可與關節組織發生極其活躍的細胞間相互作用[9]。大量的刺激因子合成并釋放入關節滑液內后，可促使滑膜細胞活化反應，生成大量膠原酶性質的蛋白水解酶及炎性介質，這些物質的合成、釋放與聚集不僅可加重關節周圍組織炎性反應，同時也造成的關節組織的不可逆性損害。長期臨床試驗證實，部分拮抗促炎性細胞因子的藥物應用可顯著緩解類風濕性關節炎患者的臨床體征，有效減輕關節疼痛、腫脹及晨僵表現，對骨關節的侵蝕及損害具有一定抑制或延緩效果。部分病例聯合抗免疫反應藥物應用，可顯著控制病情進展。因此，促炎性細胞因子也是本病發生發展的重要病理因素，其拮抗藥物亦是治療類風濕性關節炎的重要靶點藥物之一。臨床針對關節炎性反應及疼痛刺激，可應用非甾體類抗炎藥鎮痛、抗炎治療，為抗風濕一線藥物。其通過抑制環氧化酶活性，從而抑制前列腺素和前列環素的合成，與雷公藤多苷及氨甲蝶呤類藥物聯合應用，可協同提升藥物對機體前列腺素等水平，從而抑制關節炎癥及疼痛反應。但此類藥物長期應用僅可抑制關節周圍組織炎性反應及鎮痛效果，無法針對免疫反應進行調節，仍需聯合雷公藤多苷及氨甲蝶呤以抑制疾病對自身組織的免疫侵害。用藥時應注意給藥劑量的個體化，避免多種藥物聯合應用對機體消化道等系統產生不良反應。大量臨床試驗證實，類風濕性關節炎的主要病理表現為關節周圍組織的炎性反應及血管損害病變。其中炎性反應以急性期滑膜炎的滲出性和細胞浸潤性破壞為主，滑膜下層的大量滋養小血管受炎性因子的刺激后發生擴張，血管內皮細胞腫脹、甚至破裂，導致細胞間隙增加，可促使更多的炎性因子及吞噬性細胞進入關節腔滑液，加劇關節損害速度[10]。當患者類風濕性病變由活動期進入慢性期時，滑膜組織因刺激而增生肥厚，形成眾多絨毛樣突起，突向關節腔內或侵入到關節軟骨及軟骨下骨質內。

雷公藤為衛矛科雷公藤屬木質藤本植物，其主要藥用成分雷公藤多苷是一種從植物雷公藤中精制提取而成的脂溶性抗炎免疫成分總苷物質，其主要藥理、生理活性由二萜內酯、生物堿等協同發揮。雷公藤的臨床常用制劑雷公藤多苷片作為新型的免疫抑制劑在臨床應用越發廣泛，其對臨床體征的改善見效快、療效確切等優勢，被中華中醫藥學會風濕病分會修訂為《類風濕關節炎病證結合診療指南》的推薦性用藥。藥理研究證明，雷公藤多苷的藥理研究以生物抗炎性反應、免疫抑制反應、腎臟組織保護和抗腫瘤細胞活性等方面，雷公藤多苷既保留了雷公藤生藥的免疫抑制作用，又去除了其諸多的生物毒性成分，臨床常用于類風濕性關節炎、原發性腎小球腎炎、腎病綜合征等疾病。通過生物提取可得到雷公藤多苷及雷公藤內酯醇等物質，具有顯著的抗炎效果，雷公藤多苷及雷公藤紅素可阻斷5-羥色胺、組胺及前列腺素E2的活化途徑，通過減少促炎因子前列腺素E2、一氧化氮及其氮氧化合物酶的活性，降低炎性因子白細胞介素和腫瘤壞死因子、細胞黏附因子等生物活性及信號傳導通路，改善關節周圍組織毛細血管通透性，從而抑制炎性細胞急性滲出及絨毛樣組織的慢性炎性增殖。大量臨床動物實驗證實，雷公藤多苷可顯著降低動物模型外周血內腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β及白細胞介素-6等因子的合成與釋放，可有效抑制關節液中的多種促炎性因子表達水平，并且經過藥物獨用及聯合用藥比對試驗，單用雷公藤多苷或氨甲蝶呤的臨床效果與應用來氟米特效果相似，雷公藤多苷及氨甲蝶呤聯合應用效果明顯優于此類藥物單獨應用。但雷公藤多苷的生物毒性同樣較為顯著，可損傷多器官及系統功能，涉及心血管循環系統、神經系統毒素刺激，并可影響泌尿及生殖系統功能。長期應用極易產生皮膚黏膜過敏、腎毒性、消化系統及生殖系統不良刺激等，嚴重者可出現頭暈、乏力、嗜睡等中樞神經系統毒性反應癥狀，部分重癥功能衰竭患者需進行血漿置換、高通量血液透析等方式才能有效清除體內毒性因子。氨甲蝶呤由于其出色的臨床療效及性價比，被美國風濕病學會（ACR）和歐洲風濕病聯盟（EULAR）認定為類風濕性關節炎的一線治療用藥。氨甲蝶呤屬于臨床常用的免疫抑制藥物，尤其針對抗風濕類疾病效果顯著。其通過誘導腺苷產生免疫抑制過程，降低可抑制二氫葉酸還原酶活性，從而阻礙嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的生物合成利用過程，使其出現生物凋亡，起到很好的炎性反應抑制效果。通過臨床生物學及藥理學研究證實，類風濕患者通過服用氨甲蝶呤藥物可顯著降低關節腔及滑膜組織中金屬蛋白酶含量，抑制關節炎性反應及抗免疫反應效果優異。但單獨應用氨甲蝶呤藥物亦可出現不良反應癥狀，類風濕患者臨床有效率為60%～70%。臨床輔助葉酸服用可顯著降低氨甲蝶呤的肝損害及胃腸道刺激效果，并通過特效解毒劑亞葉酸鈣對抗氨甲蝶呤誘發的全血細胞減少癥不良反應。雷公藤多苷片與氨甲蝶呤的單獨用藥及聯合用藥比對試驗中觀測的臨床指標顯示，藥物聯合應用對患者臨床體征如關節壓痛數、疼痛程度及腫脹程度、晨僵時間等均顯著優于藥物單獨應用[11-13]。因此，臨床亦通過聯合用藥治療以應對單一藥物應用藥量較大所引起的不良反應癥狀，并通過提高藥物協同抗免疫、抗炎性反應效果，來降低單一藥物應用量及用藥時長。類風濕患者通過雷公藤多苷及氨甲蝶呤聯合用藥可提高藥物協同作用效果，以增強組織抗炎性反應及免疫抑制效果。可顯著抑制類風濕性關節炎患者關節周圍組織炎性細胞活性，降低外周血及關節組織中多種炎性細胞因子水平，并拮抗性降低雷公藤多苷及氨甲蝶呤單一用藥時產生的生物毒性。藥物聯合應用后在相同療效的同時，可有效降低藥物應用時間及藥物用量，避免對關節、肝腎等臟器及生殖系統的不可逆性毒副損害。雷公藤多苷聯合氨甲蝶呤藥物口服可迅速緩解類風濕關節炎患者關節腫脹與疼痛，縮短晨僵時間以改善關節活動功能，控制病情進展并組織關節周圍結構自身免疫破壞，臨床用藥安全、可靠，效果顯著。

以本文選取自2018年6月至2019年6月于我院全科醫學科病房收治的類風濕性關節炎患者60例，應用雷公藤多苷聯合氨甲蝶呤口服治療方案，結果證實該方案安全有效，值得廣泛推廣應用。