鞘內注射甲氨蝶呤治療腦膜癌的療效

馬偉鋒, 張彌蘭, 張 濤, 張夢歌, 賈琳琳,劉慧勤, 蔣玙姝, 秦靈芝, 袁麗品, 李 瑋

(1. 鄭州大學人民醫院/河南省人民醫院 神經內科, 河南 鄭州, 450003;2. 新鄉醫學院, 河南 新鄉, 453000)

腦膜癌(LM)是指惡性上皮源腫瘤的軟腦膜轉移，病情進展迅速，治療手段有限，病死率高。鞘內注射化療可使藥物繞過血-腦脊液屏障的限制而直接進入蛛網膜下腔，目前鞘內給予抗腫瘤藥物被認為是治療LM的可靠方法[1]。本研究回顧性分析22例鞘內注射甲氨蝶呤(MTX)化療的LM患者的臨床療效、不良反應，并探討預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月1日—2021年1月31日鄭州大學人民醫院(河南省人民醫院)確診并接受MTX鞘內注射化療的22例LM患者的臨床資料。入組標準[2]: ① 年齡≥18 歲者; ② 近期出現中樞神經系統受損癥狀及體征者; ③ 有惡性腫瘤病史(5年以內)者，或者在神經系統癥狀出現后發現系統性腫瘤者; ④ 顱內壓增高、腦脊液蛋白升高和葡萄糖減低者; ⑤ 頭顱MRI可見腦膜增厚或軟腦膜強化者; ⑥ 腦脊液細胞學檢查發現患者有腫瘤細胞; ⑦ 接受≥1次MTX鞘內化療者。凡具備②③④⑤⑥即可確診為LM。排除標準: ① 腫瘤患者合并器官衰竭; ② 中樞神經系統感染性疾病患者; ③ 全身免疫系統及血液系統疾病患者。本研究經河南省人民醫院倫理審查委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 收集患者個人信息、癥狀、體征、原發腫瘤類型、基因檢測結果、原發腫瘤至LM診斷時間、Karnofsky功能狀態(KPS)評分、影像學檢查資料、治療方案及轉歸，同時記錄鞘內注射前后腦脊液常規、生化及細胞學轉變情況，評估鞘內注射的療效及不良反應。

1.2.2 腦脊液檢查: 包括腦脊液細胞學、腦脊液常規細胞計數、腦脊液生化(蛋白質、葡萄糖、氯化物)。采用腦脊液細胞學自然沉淀法對腦脊液進行細胞學檢查[3]。腰椎穿刺中腦脊液未見癌細胞定義為細胞學轉陰性，腦脊液中發現腫瘤細胞或有非典型細胞定義為未轉陰。

1.2.3 治療方案: 22例患者全部接受鞘內注射化療，鞘內注射共完成111次，中位鞘內注射3次(1～18次), 4例(18.2%)患者鞘內注射≥12次, 14例(63.6%)鞘內注射次數≤4次。伴隨治療方案為14例(63.6%)患者給予酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物治療, 1代TKI藥物9例(40.9 %), 2代TKI藥物3例(13.6%), 3代TKI藥物12例(54.5%)。22例患者中, 17例(77.3%)患者還接受了全身化療，其中11例(50.0%)行貝伐珠單抗治療, 3例(13.6%)行全腦放療術, 2例(9.1%)行手術治療。

1.2.3 鞘內注射化療方案: 所有患者均給予MTX鞘內注射化療。誘導期給予地塞米松(5 mg)聯合MTX(10～15 mg), 每周2次，共治療4周; 鞏固期給予地塞米松(5 mg)聯合MTX (10～15 mg), 每周1次，共4周; 維持期給予地塞米松(5 mg)聯合MTX (10～15 mg), 每月1次。若患者耐受，加用阿糖胞苷50 mg鞘內注射[4]。根據既往治療情況制訂LM的綜合治療方案，包括全身化療、TKI治療、全腦放療。頑固性顱高壓患者行手術治療，包括腦室腹腔分流術和腰大池外引流術。

1.2.4 隨訪及療效評價: 隨訪截止時間為2021年1月31日?？偵嫫?OS)定義為確診LM至死亡或末次隨訪的時間。鞘內注射化療后神經系統癥狀改善評價為緩解，癥狀無明顯變化定義為穩定，癥狀加重為進展。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料

22例患者中，男10例，女12例，吸煙6例，非吸煙16例，中位年齡58歲(95%CI: 52～65), 肺癌15例，胃癌2例，乳腺癌3例，雙源癌2例(小細胞肺癌合并食管鱗癌1例，乳腺導管癌合并肺腺癌1例)。中位KPS評分65分，其中低?；颊?5例(KPS評分≥60分)，高?；颊?例(KPS評分<60分)。表皮生長因子受體(EGFR)突變11例, 21外顯子L858R突變5例, 21外顯子L861Q突變1例, 19外顯子缺失3例, 18外顯子G719X突變2例; 間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性1例，野生型3例。原發腫瘤至診斷LM的中位時間為12個月。

2.2 影像學檢查結果

隨訪過程中, 13例(59.1%)患者臨床癥狀緩解, 14例(63.6%)患者頭痛減輕, 3例患者精神行為異常得到一定程度控制。4例(18.2%)臨床癥狀穩定, 5例(22.7%)病情進展，聽力下降及吞咽困難癥狀無明顯改善。4例影像學好轉, 8例病灶穩定, 3例出現進展, 7例未復查。19例患者鞘內注射后復查腦脊液細胞學檢查顯示, 8例(36.4%)患者腦脊液腫瘤細胞轉陰性。截至2021年1月31日，死亡人數16例(72.7%), 存活6例(27.3%), 隨訪率為100.0%。

典型病例: 1例42歲女性，以“雙下肢麻木3個月加重伴左側肢體無力10 d”為主因入院, MRI顯示腦實質、柔腦膜及多組神經根強化，合并全段脊膜及馬尾強化。腦脊液細胞學檢查可見腫瘤細胞。肺部占位病理顯示肺腺癌,19外顯子缺失突變。最終診斷為LM, 給予鞘內注射MTX化療、3代TKI藥物、貝伐珠單抗聯合全身化療4個月后，復查MRI顯示小腦病變及多發腦膜強化較之前明顯好轉，見圖1。

2.3 鞘內注射化療藥物前后腦脊液生化指標比較

鞘內注射化療藥物前后腦脊液蛋白質、腦脊液葡萄糖及腦脊液氯化物水平比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

2.4 鞘內注射不良反應

5例(22.7%)患者在鞘內化療過程中出現一過性神經根炎，表現為下肢麻木、腰部疼痛不適，持續3～10 min后緩解。1例患者第5次鞘內注射后出現Ⅲ度骨髓抑制(血小板33 g/L), 1例在第3次鞘內注射后出現口腔潰瘍。

A: 治療前雙側小腦半球、腦干腦膜處多發高信號; B、C: 治療前雙側小腦半球及大腦半球腦膜多發點狀、條狀強化; D: 治療后雙側小腦半球、腦干腦膜處高信號減弱; E、F: 治療后雙側小腦半球及大腦半球腦膜強化灶減少。 圖1 LM患者鞘內注射化療藥物前后的典型影像學MRI表現

表1 鞘內注射化療藥物前后腦脊液生化指標比較

2.5 生存分析及影響因素

22例患者生存分析顯示，中位OS為15周(95%CI: 0～39.4), 見圖2。單因素分析結果顯示, KPS評分和TKI藥物差異有統計學意義(P<0.05), 將單因素分析P<0.05的因素納入多因素Cox比例分析中，結果顯示, KPS評分和TKI藥物應用與否是鞘內注射MTX治療LM患者預后的獨立影響因素。性別、年齡、吸煙、細胞學是否轉陰、全身化療、全腦放療、手術和貝伐珠單抗治療等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

圖2 LM患者生存曲線

3 討 論

LM病情兇險，治療手段有限，預后極差，其治療目標包括改善患者的神經系統功能，防止神經系統功能進一步惡化，提高生活質量和延長生存期。大多數全身化療方案的藥物都不能以足夠的濃度滲透到腦脊液中，無法殺傷腦脊液腫瘤細胞。鞘內注射化療經腰椎穿刺直接將藥物注入蛛網膜下腔，可跨越血腦脊液屏障，使藥物在蛛網膜下腔均勻分布并迅速達到有效濃度，是一種經典、直接、耐受性較好的治療方法，全身毒性小，常用藥物有MTX、阿糖胞苷和塞替派[5]。

早在20世紀70年代, BLEYER W A等[6]就推薦MTX鞘內注射化療方案，分為誘導、鞏固和維持3個階段，可延長生存期4～9個月。本研究也使用3個階段治療方案，由于受到其他因素影響，部分患者未完成既定方案。GWAK H S等[1]對105例LM患者進行腦室內化療/鞘內注射化療的回顧性分析，鞘內注射后頭痛、惡心、嘔吐癥狀緩解率達42%, 而精神行為異常、顱神經受損及馬尾神經損害等其他癥狀緩解率不足10%。本研究中, 13例患者臨床癥狀緩解, 14例患者頭痛減輕, 3例患者精神行為異常得到一定程度的緩解。顱神經受累癥狀如聽力下降、吞咽困難無明顯改善。WU Y L等[7]的Meta分析納入589例接受鞘內注射化療的非小細胞肺癌患者，僅接受鞘內注射化療的37例患者中位OS比552例接受多重干預治療的患者長。MORRIS P G等[8]報道，非小細胞肺癌LM患者鞘內注射化療組中位OS 18個月，明顯長于未鞘內注射化療組。吳熙[9]對108例MTX鞘內注射化療的肺癌患者分析顯示，中位OS為14個月，鞘內注射化療后一半以上的患者神經系統癥狀緩解，其中51例頭暈、頭痛減輕, 5例神志恢復正常, 17.2%腦脊液細胞學轉陰性，鞘內注射化療組較未行鞘內注射化療組的OS延長。由于樣本量較小，未發現鞘內注射化療患者生存期延長。治療后8例腦脊液細胞學轉陰性，提示接受鞘內注射化療后患者的腦脊液細胞學指標好轉。但鞘內注射化療后1次檢查腦脊液細胞學陰性并不完全代表治療有效，在LM治療過程中，應關注影像學檢查結果的變化。

表2 影響LM患者MTX鞘內注射化療預后的單因素及多因素分析

鞘內注射化療潛在的并發癥包括感染(無菌或化學性腦膜炎、蛛網膜炎、腦炎)、癲癇發作、脊髓病變和遲發性白質腦病[10]?；瘜W性腦膜炎罕見發生，治療相關的神經毒性亦較少出現，但可導致亞急性腦白質變性[11]。顱高壓和腦積水是影響鞘內注射化療療效的因素之一，放射性核素腦池造影檢查發現, 40%～60%的LM患者存在腦脊液循環障礙。腦脊液循環異常阻礙了藥物在腦室內的均勻分布，導致跨室管膜藥物濃度梯度增高，增高了腦白質變性病變發生的概率[12]。鞘內注射MTX引起的骨髓抑制可使用四氫葉酸鈣解救，因此應使用不含防腐劑的藥物進行鞘內治療，以避免防腐劑引起過敏反應和神經毒性。劑量過高或鞘內化療方法錯誤可能致命，為了避免用藥過量，應在鞘內注射前仔細閱讀藥物說明書及作用機理，可以通過腦脊液交換地塞米松來處理不良反應[13-14]。本研究中, 5例患者鞘內注射給藥時出現下肢麻木、腰部脹痛不適，持續3～10 min緩解, 1例在第5次鞘內注射后出現Ⅲ度骨髓抑制，但大部分患者均無明顯不適癥狀。除經典鞘內注射藥物外, HE2陽性的乳腺癌LM患者可給予每周鞘內注射化療曲妥珠單抗12.5～100 mg, 逐漸加量可能是有效的[15-16]。對于眼內、中樞淋巴瘤的患者而言，鞘內注射利妥昔單抗也是安全有效的[17]。

LM是腫瘤晚期的嚴重并發癥之一，鞘內注射MTX可顯著改善患者臨床癥狀，但本研究樣本量較小，鞘內注射前后腦脊液蛋白質和葡萄糖無明顯變化。鞘內注射化療是治療LM的安全可靠方法，除經典MTX治療外，新型藥物的鞘內注射化療可能帶來新的突破，尚待進一步研究。