三維放射學(xué)對(duì)化療后兒童橫紋肌肉瘤患者生存預(yù)測(cè)研究

彭耀宗, 彭宇明, 尹一偉

(湖南省兒童醫(yī)院, 1. 放射科, 2. 普外一科, 湖南 長(zhǎng)沙, 410007)

軟組織肉瘤約占兒童惡性腫瘤的7%, 其中最常見的是橫紋肌肉瘤(RMS)。亞洲部分地區(qū)RMS的發(fā)病率低于歐美[1-3]。RMS是一種侵襲性腫瘤，大部分RMS發(fā)生于頭頸部[4]。隨著診療水平的提高, RMS的治愈率從25%提高到70%左右，但大多數(shù)患者屬于非手術(shù)治療類型，需要接受新輔助化療[5]。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)檢測(cè)腫瘤大小變化能夠評(píng)估早期化療反應(yīng)，已成為預(yù)測(cè)許多兒童癌癥(尤文肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和霍奇金淋巴瘤)的重要因素[6-8]。3D-歐洲兒童軟組織肉瘤研究組(3D-EpSSG)提出，根據(jù)治療后腫瘤放射學(xué)的變化決定進(jìn)一步的治療方案[4]。然而，早期腫瘤反應(yīng)對(duì)預(yù)后的影響以及腫瘤大小的測(cè)量方式目前尚存爭(zhēng)議[9]。文獻(xiàn)[10]報(bào)道, 1D-實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1D-RECIST)和2D-世界衛(wèi)生組織(2D-WHO)適用于成人球形腫瘤的測(cè)量。然而，大多數(shù)RMS不對(duì)稱生長(zhǎng)形成非球形結(jié)構(gòu)[11]。因此, EpSSG和美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)提出了一種新的基于測(cè)量腫瘤的3個(gè)最大直徑的體積測(cè)量方法[12]。前期研究比較了RMS患者的EpSSG和1D-RECIST方法，發(fā)現(xiàn)這兩者的可靠性和預(yù)測(cè)性能欠佳[5], 同時(shí)提出三維測(cè)量腫瘤大小對(duì)于預(yù)測(cè)小兒尤文肉瘤的預(yù)后有更強(qiáng)的性能[13-15]。本研究采用4種放射學(xué)方法(1D-RECIST、2D-WHO、3D-EpSSG和3D-Osirix)評(píng)估RMS對(duì)化療的反應(yīng)，以確定臨床具有最強(qiáng)預(yù)測(cè)結(jié)果性能的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者家屬簽署知情同意書。回顧性分析2008年1月—2020年12月66例就診的RMS患者的臨床資料。患者平均年齡(7.82±5.14)歲，從診斷到評(píng)估腫瘤化療反應(yīng)的時(shí)間為1.80～6.00個(gè)月，中位時(shí)間為2.45個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn): 病理學(xué)檢查證實(shí)為RMS者; 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者; 化療前后影像學(xué)資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn): 化療前接受手術(shù)切除或放射治療者; 存在化療禁忌證者。患者一般資料見表1。

1.2 化療方案

基礎(chǔ)化療方案: 異環(huán)磷酰胺(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083648) 3 g/m2, 第1天和第2天靜脈滴注3 h; 長(zhǎng)春新堿(江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024288)1.5 mg/m2, 治療的前7周每周1次，隨后每個(gè)療程第1天行化療; 化療第1天給予放線菌素(瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023504) 1.5 mg/m2。

表1 患者一般資料比較

1.3 腫瘤大小的測(cè)量

所有患者化療前后接受CT或MR掃描以測(cè)量腫瘤大小。CT掃描使用Somatom Definition Flash 128, MR掃描使用1.5T Achieva。采用4種方法測(cè)量腫瘤的大小，見圖1。1D-RECIST: 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南在任意平面(軸向、冠狀面或矢狀面)測(cè)量最長(zhǎng)腫瘤直徑，化療后在相同平面上測(cè)量最大直徑。2D-WHO: 腫瘤的橫截面積是軸向平面上腫瘤最長(zhǎng)總直徑和最長(zhǎng)垂直直徑乘積。3D-EpSSG: 根據(jù)EpSSG RMS指南評(píng)估腫瘤的3個(gè)最大直徑。在腫瘤表面積最大切面上，在軸面上測(cè)量2個(gè)最大垂直直徑(a和b), 在矢狀面或冠狀面上測(cè)量顱尾徑(c)。腫瘤體積的計(jì)算公式為a×b×c×π/6。采用3D-Osirix軟件輔助測(cè)量體積。

1.4 腫瘤反應(yīng)評(píng)估

腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)計(jì)算方式為直徑(1D-RECIST)、表面積(2D-WHO)或體積(3D-EpSSG和3D-Osirix)相對(duì)于化療前腫瘤大小的增加或減少百分比。(化療后的數(shù)據(jù)-化療前的數(shù)據(jù))/化療前的數(shù)據(jù)×100%。化療完成后，評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥的反應(yīng)，并根據(jù)1D-RECIST、2D-WHO和3D-EpSSG下腫瘤體積的變化對(duì)治療反應(yīng)閾值進(jìn)行分類: 完全反應(yīng)(CR)定義為體積完全減小; 部分反應(yīng)(PR)在1D-RECIST中定義為體積減少30%～<100%, 在2D-WHO中定義為體積減少50%～100%, 在3D-EpSSG和3D-Osirix中定義為體積減少66%～90%; 病情進(jìn)展(PD)在1D-RECIST中定義為體積增加超過20%, 在2D-WHO中定義為體積增加超過25%，在3D-EpSSG和3D-Osirix中定義為體積增加超過40%; 病情穩(wěn)定(SD)在3種方式中均定義為非 PR和 PD[16-17]。

A: 1D-RECIST; B: 2D-WHO; C: 3D-EpSSG; D: 3D-Osirix。圖1 4種測(cè)量腫瘤大小的方法

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤反應(yīng)評(píng)估結(jié)果

所有方法中，腫瘤大小縮小百分比在患者中的分布都是高度偏斜的，并且偏斜程度隨著尺寸的增大而增大。1D-RECIST化療后，腫瘤大小的中位縮小率為32.52%, 2D-WHO為59.40%, 3D-EpSSG為70.71%, 3D-Osirix為74.32%, 見圖2。

圖2 4種方法患者腫瘤大小百分比變化的盒形圖

35例患者(53.03%)被歸類為1D-RECIST的應(yīng)答者，39例患者(59.09%)被歸類為2D-WHO應(yīng)答者，56例患者(84.85%)被歸類為3D-EpSSG的應(yīng)答者，55例患者(83.33%)被歸類為3D-Osirix的應(yīng)答者，見圖3。

圖3 4種方法評(píng)估的4類化療反應(yīng)

2.2 放射學(xué)反應(yīng)和生存期比較

化療反應(yīng)者的5年無事件生存期(5y-EFS)長(zhǎng)于非反應(yīng)者[1D-RECIST為82.62%(P=0.018), 2D-WHO為82.15%(P=0.007), 3D-EpSSG為82.27%(P<0.001), 3D-Osirix為79.93%(P<0.001)]。無反應(yīng)患者中, 3D-EpSSG和3D-Osirix預(yù)測(cè)的5y-EFS短于1D-RECIST和2D-WHO, 相應(yīng)的95%置信區(qū)間(95%CI)無明顯重疊，見圖4。4種方法對(duì)有反應(yīng)者和無反應(yīng)者總生存期(OS)的預(yù)測(cè)見圖5。

單變量Cox回歸分析表明，化療反應(yīng)是5y-EFS的一個(gè)重要預(yù)后因素，且4種方法5y-EFS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05): 危險(xiǎn)比(HR)和95%CI大部分重疊，相應(yīng)的Uno值具有可比性，見表2。此外，腫瘤反應(yīng)也是除2D-WHO外其他方法的OS的預(yù)后因素。

4種方法比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積縮小百分比是預(yù)測(cè)5y-EFS的重要因素，但不是OS的預(yù)測(cè)因素，見表3。

A: 1D-RECIST評(píng)估; B: 2D-WHO評(píng)估; C: 3D-EpSSG評(píng)估; D: 3D Osirix評(píng)估。圖4 4種方法對(duì)有反應(yīng)者和無反應(yīng)者5y-EFS的預(yù)測(cè)

A: 1D-RECIST評(píng)估; B: 2D-WHO評(píng)估; C: 3D-EpSSG評(píng)估; D: 3D Osirix評(píng)估。圖5 4種方法對(duì)有反應(yīng)者和無反應(yīng)者OS的預(yù)測(cè)

表2 2種反應(yīng)類型的單變量Cox回歸模型分析

表3 腫瘤縮小百分比的單變量Cox回歸模型分析

多變量分析中，所有方法調(diào)整后的HRs高于未經(jīng)調(diào)整的值。在5y-EFS方面, 3D-EpSSG和3D-Osirix的調(diào)整后HR值高于1D-RECIST或2D-WHO, 相應(yīng)的95%CI無明顯重疊。對(duì)于OS, 2D-WHO調(diào)整后的HR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085)。腫瘤大小與部位、組織學(xué)與診斷年齡、組織學(xué)與腫瘤反應(yīng)均顯著相關(guān)(P=0.004), 2D-WHO評(píng)價(jià)腫瘤的組織學(xué)與腫瘤反應(yīng)之間有顯著相關(guān)性(P=0.043), 但其他預(yù)后因素之間無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 2種反應(yīng)類型患者的多變量Cox回歸模型分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，無論采用何種放射學(xué)方法評(píng)估腫瘤大小，腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)與EFS顯著相關(guān)，且3D-EpSSG和3D-Osirix 在預(yù)測(cè)5y-EFS方面優(yōu)于1D-RECIST或2D-WHO, 證明早期反應(yīng)是預(yù)測(cè)RMS患者生存的重要因素。DANTONELLO T M等[18]研究中，當(dāng)采用腫瘤體積縮小來評(píng)估反應(yīng)時(shí)，對(duì)化療反應(yīng)者的預(yù)后明顯優(yōu)于無反應(yīng)者。CHUNG M H等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用1D-RECIST或3D-EpSSG評(píng)估反應(yīng)結(jié)果顯示，化療不良反應(yīng)與不良預(yù)后相關(guān)。國際兒科腫瘤學(xué)會(huì)惡性間質(zhì)瘤組和COG最近研究[20]發(fā)現(xiàn), 2D-WHO測(cè)量的早期放射學(xué)反應(yīng)不具備預(yù)后價(jià)值。這些研究結(jié)果存在爭(zhēng)議的原因可能是，既往研究中放射學(xué)反應(yīng)是由每個(gè)機(jī)構(gòu)的放射科醫(yī)生測(cè)量的，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，造成了偏倚[21]。本研究結(jié)果也與其他兒童腫瘤的研究結(jié)果一致，對(duì)化療的反應(yīng)可以預(yù)測(cè)尤文肉瘤、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的結(jié)局[22]。三維測(cè)量在預(yù)測(cè)成人胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌和小兒尤文肉瘤的臨床結(jié)局方面比1D-RECIST或2D-WHO更敏感。

本研究中，采用3D-EpSSG和3D-Osirix評(píng)估的無反應(yīng)者5y-EFS比1D-RECIST或2D-WHO短, 5y-EFS相關(guān)的調(diào)整HR較高，這表明測(cè)量更多的維度可以更好地對(duì)反應(yīng)進(jìn)行分類，實(shí)現(xiàn)與臨床結(jié)果更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。與1D-RECIST和2D-WHO相比, 3D-EpSSG和3D-Osirix將更多的患者歸類為反應(yīng)者，這是由于腫瘤體積的減小幅度要大于直徑和橫截面積減小的幅度[23]。本研究結(jié)果證實(shí), 1D-RECIST和2D-WHO傾向于低估治療反應(yīng)。RMS 2005 EpSSG方案要求早期化療中有反應(yīng)才能繼續(xù)一線化療，而反應(yīng)較差的患者則改用不同的二線方案[4]。放射學(xué)反應(yīng)的評(píng)估在早期識(shí)別無反應(yīng)者時(shí)必須高度敏感才能避免繼續(xù)無效治療，并采用更積極的治療方法以改善預(yù)后。

計(jì)算機(jī)測(cè)量腫瘤體積可提供更準(zhǔn)確的腫瘤大小評(píng)估，并被認(rèn)為是評(píng)估尤文肉瘤反應(yīng)的重要方法。在成人膠質(zhì)瘤中，軟件輔助的體積計(jì)算較一維RECIST或二維WHO更準(zhǔn)確[13]。然而本研究發(fā)現(xiàn), 3D-EpSSG和3D-Osirix的可信度與生存期無顯著相關(guān)性。因此，不建議在臨床實(shí)踐中采用軟件輔助體積評(píng)估，因?yàn)槠浜臅r(shí)更長(zhǎng)。化療反應(yīng)是影響RMS患者預(yù)后的重要因素，與一維和二維評(píng)估相比，三維評(píng)估方法預(yù)測(cè)效果更好，但3D-EpSSG和3D-Osirix預(yù)測(cè)效果相當(dāng)，所以建議在臨床實(shí)踐中使用耗時(shí)較短的3D-EpSSG以優(yōu)化化療方案，改善預(yù)后。