帕金森病初診患者的非運動癥狀特點及其性別差異

王雅潔， 劉衛國， 于翠玉， 閆 磊， 張 麗， 章文斌， 徐評議

帕金森病(PD)是中老年人常見的中樞神經系統變性疾病，臨床表現包括運動癥狀和非運動癥狀(NMS)。長期以來，PD患者的治療主要集中在改善運動癥狀上。然而，越來越多的證據表明[1，2]，非運動癥狀同樣是整個病程的關鍵組成部分，即便在疾病早期也會顯著影響患者的生活質量。既往研究[3，4]發現PD患者在臨床表現、疾病進展、治療反應和病理學方面均存在性別差異。然而，長期使用抗PD藥物會導致頭暈、便秘、惡心或嘔吐、認知損害、精神障礙等NMS，這些藥物不良反應以及長期服藥出現的癥狀波動均會導致NMS的變化，對PD患者NMS的研究造成強烈干擾。目前有較多關于NMS的橫斷面研究，但對于排除藥物影響的NMS的性別差異性研究較少。本研究對203例初診未服藥的PD患者進行相關量表評估，探討其非運動癥狀的特點及性別差異。

1 對象與方法

1.1 對象

(1)PD組：2012年1月-2019年12月在本院神經內科初次就診的203例PD患者，男102例，女101例；年齡平均(64.5±6.8)歲，病程平均(2.4±2.7)年。診斷符合英國腦庫PD協會臨床診斷標準，經頭MRI檢查及基本信息篩查，排除腦血管疾病、外傷、藥物等所致的帕金森綜合征及合并惡性腫瘤等嚴重疾病的患者。入組對象均經過至少1年的隨訪，期間排除不符合PD診斷標準的患者。(2)正常對照組(HC組)：同期社區篩查的255例健康老年人，男110例，女145例；年齡平均(65.9±5.3)歲，兩組年齡差異無統計學意義(P>0.05)，入組者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集人口統計學資料，包括年齡、發病年齡、教育年限。采用簡易智能評估量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、統一PD評分量表(UPDRS)第Ⅲ部分及Hoehn-Yahr(H-Y)分期對PD患者進行評估。

1.2.2 非運動癥狀的評估 采用非運動癥狀問卷篩查量表(NMSQ)評定入組者NMS情況，NMS Quest共30項，每分項設“是”和“否”兩個選擇，以“是”計1分，NMSQ總得分越高說明NMS越多。將NMS劃分為9個分域：心血管、睡眠、情緒/情感淡漠、感覺/幻覺、注意力/記憶力、胃腸道、泌尿、性功能和其他。

2 結 果

2.1 兩組不同性別的臨床資料的比較 見表1，PD組男性的教育年限、MoCA、PDSS評分高于女性，HAMA評分較低(均P<0.05)，而年齡、發病年齡、病程、MMSE、HAMD、UPDRSⅢ、H-Y分期、NMSQ總分無差異(均P>0.05)。HC男性的受教育程度高于女性(P<0.05)，而年齡、NMSQ評分無差異(均P>0.05)。PD組受教育程度及NMSQ總分均高于HC組(均P<0.05)，而年齡無差異(P>0.05)。

表1 兩組不同性別的臨床資料比較

2.2 兩組NMS各分域得分比較 見圖1，PD組NMS各分域得分均高于HC組(均P<0.05)。

圖1 兩組NMS各分域得分比較(*P<0.05)

2.3 兩組不同性別的PDNMS評分的比較 見表2，98.5%的PD患者均存在至少一項NMS，其中以記憶力下降(67.5%)、情緒低落(49.8%)最常見。PD組女性情緒/情感淡漠包括興趣減退、情緒低落、焦慮及出汗增多的比率顯著高于同組男性，而吞咽困難的比率顯著降低(均P<0.05)。HC組女性出汗增多的比率顯著高于同組男性，記憶下降的比率顯著降低(均P<0.05)。

2.4 PD組男性女性NMS總分的影響因素分析 見表3，分別將男性和女性的NMS總分與臨床資料納入多因素線性回歸分析。結果發現，PD男性及女性患者的NMS總分均受HAMD和PDSS影響(均P<0.05)，而男性更易受病程影響(β=0.181，P=0.032)。

表2 兩組不同性別NMSQ評分比較[M(P25，P75)，例(%)]

表3 PD患者NMSQ總分的影響因素分析

3 討 論

PD在我國是僅次于Alzheimer病的神經系統變性疾病，病理改變[5]為黑質多巴胺能神經元的丟失及α-突觸核蛋白的異常聚集。Braak[6]指出PD可累及與運動并非直接相關的藍斑、迷走神經背核、腦干背核、下丘腦、嗅球及其他區域，可導致相應的NMS。國內外關于NMS發生率的報道一致發現PD患者幾乎都存在某些NMS[7～9]。本研究也發現98.5%的PD患者都有至少一項NMS，其中記憶力下降(67.5%)及情緒低落(49.8%)最常見，PD組NMS的總分及9個分域得分均顯著高于對照組。NMS在疾病早期具有隱匿性易被運動癥狀掩蓋，有研究[10]認為NMS研究的一個重要前景是對PD人群的篩查。大腦結構和功能、年齡相關的身體變化和社會態度的性別差異可能導致PD的臨床表達差異[8]。本研究在排除藥物相關的NMS干擾后，發現男女NMS分布存在不同，這表明性別參與了PD患者NMS的臨床表型，對制定針對不同性別的干預措施和治療手段是有一定意義的。

此次入組的男性和女性PD患者在運動癥狀相關評分UPDRSⅢ和疾病嚴重程度H-Y分期上均無顯著差異，在此基礎上發現NMS存在不同。然而，本研究顯示PD組男性和女性的NMSQ總分并無差異，這與既往某些研究[6，11]結果一致，但這些研究均表明男性和女性的NMS細項的發生率存在不同。我們發現PD組男性吞咽困難比率高于女性，既往一些研究[12～14]也有類似報道，其中Cereda等表明男性PD患者更容易有吞咽障礙等中軸癥狀可能與吞咽功能相關神經系統退化的不同模式有關，認為性別可能是患有吞咽障礙的一項危險因素。本研究發現女性更容易有出汗增多與Martinez-martin等[15]研究結果一致。此外，Hirayama等[16]認為出汗增多與自身焦慮、性激素水平及自主神經功能紊亂有關。本組PD女性焦慮發生率較高(65.4%)，不排除自身焦慮導致多汗的可能；既往研究[17]認為路易小體在疾病早期可于延髓迷走神經背側核等自主神經相關部位沉積，而雌激素可以減少神經毒素引起的神經元的缺失，對自主神經的功能起保護作用。此次入組女性多處于圍絕經期或絕經后年齡(64.5±6.8)歲，雌激素的波動及下降導致自主神經功能障礙加重，可能造成女性更易有出汗增多的困擾。關于女性較男性更易出現情緒問題，既往研究[3，6]認為可能與內分泌、應激因素、應對方式的男女差異有關。Cullity等[18]表明男性和女性PD患者在發育過程中多巴胺受體1(D1)和2(D2)的分布也不同，其中女性D1/D2比值在除島葉皮質以外的所有區域均高于男性，這種差異可能會導致女性免受成癮等困擾，但更易有焦慮癥狀。近年來，國外有研究[19]認為炎性機制也可能導致女性的情緒問題，女性促炎細胞因子(即TNF-a，IL-6)的增加使其表現出更大的炎癥反應、對社會環境更敏感、更易出現抑郁及焦慮。

本研究顯示HC組中男性記憶力下降比率高于同組女性，而出汗增多比率較低。Liu等[20]也發現正常人中男性記憶力下降明顯。既往一些研究因缺乏對照組而忽略了正常人本身的性別差異也會導致NMS的臨床表現存在不同，我們發現PD患者和正常對照均存在女性更易有出汗增多的情況，由于老年人本身也會存在一些散發的NMS[21]，因此對于正常對照組中的男性和女性NMS的差異，可能是內在的性別差異[20]，而PD的發生使其中某些NMS的差異變得更加顯著，并出現了其他新的NMS。

多因素線性回歸分析發現PD組男女NMSQ總分均受HAMD及PDSS影響，而男性患者更易受病程影響。既往有研究[14，21]支持男性患者對病情進展更敏感，認為男性可能是流涎、排尿障礙、吞咽困難、性功能障礙等NMS的的危險因素。Nicoletti等[21]也發現男性對大部分NMS表現出顯著的相關性。近年來，也有研究[22]發現隨著藥物治療和疾病進一步進展，女性的NMS更易出現波動甚至加重。

本實驗尚存在不足：首先，本研究為單中心橫斷面研究，雖然進行隨訪調查，但仍不能完全排除非典型帕金森癥患者，需繼續長期隨訪。另外，我們研究發現正常老年人也存在某些散發的NMS，不同性別的NMS差異可能與疾病本身和內在性別差異均有關，然而目前尚未真正了解這種差異的根源，在今后的研究中，仍需進一步探索。

綜上所述，PD患者在疾病早期就比正常人存在更多的NMS，故應盡早重視并干預，總體目標是制定針對性別的個體化治療方案，提高患者生活質量。另外，在早期未經治療的PD患者中，男性的NMS可能更易受病程影響，需長期隨訪，進一步了解治療及病情進展對NMS影響。