強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良I型臨床、病理、骨骼肌磁共振特點(diǎn)

蔣 澄， 林永娟， 李 鳳， 趙 燕

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(myotonic dystrophies，DM) 是一組常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)受累的疾病，具有不完全外顯、變異表型表達(dá)和體細(xì)胞嵌合現(xiàn)象。DM按照致病基因不同可分為DM1型和DM2型，其中DM1的分子生物學(xué)機(jī)制是DMPK基因3’-UTR (CTG) n核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增[1]。骨骼肌病理多呈肌源性損害，早期即可見(jiàn)肌纖維大小不一，且核內(nèi)移、核聚集、肌漿塊現(xiàn)象多見(jiàn)。臨床上，DM1以肌強(qiáng)直、肌無(wú)力和肌萎縮為特征，主要分布于頭部、頸部、軀干肌肉和遠(yuǎn)端肢體[2]。DM1根據(jù)發(fā)病時(shí)間可分為5個(gè)主要類型：先天性、兒童期發(fā)病、少年期發(fā)病、成年期發(fā)病和遲發(fā)/無(wú)癥狀。每個(gè)類型都表現(xiàn)出特定的臨床特征。

磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 具有良好的軟組織對(duì)比度和分辨率，可多參數(shù)、多方位成像，能清晰地顯示肌肉形態(tài)、肌間隙大小，肌肉水腫及脂肪浸潤(rùn)的情況，是一種安全、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的檢查方法，相對(duì)于肌活檢等侵入性操作具有更大的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，磁共振肌肉成像已成為肌肉疾病診斷工作的重要組成部分。

本文回顧了11例DM1患者一般情況、臨床特征、肌肉病理等資料，其中5例患者行雙下肢骨骼肌磁共振檢查，著重分析這5例DM1患者肌肉磁共振的特點(diǎn)，以期幫助臨床工作者加深DM1影像學(xué)特點(diǎn)的了解。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了2012年01月至2020年10月就診于南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的11例DM1患者，歸納整理了他們的基本資料、臨床特征、認(rèn)知、檢驗(yàn)、電生理、心肺等其他系統(tǒng)受累情況。所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2 肌肉病理 獲取骨骼肌組織標(biāo)本：活檢部位根據(jù)臨床表現(xiàn)、體征選擇，11例活檢均簽訂知情同意書(shū)。于局麻下行開(kāi)放式骨骼肌活體組織檢查，每例獲取兩份骨骼肌標(biāo)本，分別行快速液氮冷凍和戊二醛固定。液氮冷凍的標(biāo)本行HE、細(xì)胞色素C氧化酶 (COX)、琥珀酸脫氫酶 (SDH)、改良Gomori三色 (MGT)、高碘酸Schiff反應(yīng) (PAS)、油紅O (ORO)。還原型輔酶I四氮唑還原酶 (NADH-TR)、單磷酸腺苷脫氨酶 (AMP)、ATPase染色、MHC肽四聚體染色，光鏡下病理分析。戊二醛固定的標(biāo)本處理后用于透射電鏡超微結(jié)構(gòu)分析。

1.3 肌肉MRI 掃描所用設(shè)備是美國(guó)GE/Signa公司生產(chǎn)的NV/I 3.0T超導(dǎo)型磁共振儀對(duì)5例患者的臀部、大腿及小腿肌肉進(jìn)行掃描。掃描序列包括T1WI、T2WI和T2WI壓脂像。

1.4 基因測(cè)序 抽取2 ml外周靜脈血提取基因組DNA．采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法針對(duì) DMPK的三核苷酸重復(fù)序列進(jìn)行PCR擴(kuò)增及毛細(xì)管電泳分析其片段大小計(jì)算三核苷酸重復(fù)次數(shù)從而確定是否患病。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 入組患者中男性7例，女性4例(見(jiàn)表1)；年齡28～57歲。發(fā)病年齡21～52歲。3/11例有陽(yáng)性家族遺傳史；所有患者均可見(jiàn)高顎弓(見(jiàn)圖1)，8/11患者可見(jiàn)脫發(fā)；患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肌無(wú)力，伴/不伴肌萎縮，手部活動(dòng)不靈活或者動(dòng)作啟動(dòng)時(shí)不靈活感；神經(jīng)系統(tǒng)查體可見(jiàn)握拳后無(wú)法立刻松開(kāi)和叩擊肌肉出現(xiàn)肌球是肌強(qiáng)直的特征，除了手部肌肉，肌強(qiáng)直也影響其他肌肉，包括球部、舌頭或面部肌肉，導(dǎo)致口齒不清、咀嚼無(wú)力和吞咽困難。肌無(wú)力和肌萎縮主要累及頭面部、軀干和遠(yuǎn)端肢體。出現(xiàn)斧形臉、豎脊肌萎縮和四肢纖細(xì)等(見(jiàn)圖1)；7/11例有心臟功能異常，2例有輕度肝功能損害，1例有白內(nèi)障；肌酸激酶除3例正常外，其余均有輕度升高(正常值20～174 U/L)；10/11例肌電圖檢查均呈肌源性損害，1例呈肌源性損害，伴有神經(jīng)源性損害，均見(jiàn)肌強(qiáng)直電位；8/11例檢測(cè)到染色體19q21.3DMPK基因3’非翻譯區(qū)三核苷酸CTG重復(fù)序列異常擴(kuò)增，重復(fù)序列數(shù)均大于100。

2.2 活檢骨骼肌病理分析 11例患者均行肌肉活檢，取材部位有腓腸肌、股外側(cè)肌、肱二頭肌。骨骼肌病理活檢可見(jiàn)肌纖維大小不一，其中10/11例I型肌纖維輕度萎縮，1例患者I型、II型肌纖維均有輕度萎縮，萎縮肌纖維呈角形，圓形或不規(guī)則形，散在分布；可見(jiàn)核內(nèi)移、核聚集、肌漿塊現(xiàn)象(見(jiàn)圖1)，可見(jiàn)部分橫紋肌組織肌束膜、肌內(nèi)膜、纖維結(jié)締組織不同程度增生。

2.3 雙下肢肌肉MRI 分析5例DM1患者的雙下肢肌肉MRI發(fā)現(xiàn)，所有患者均存在肌萎縮，表現(xiàn)為肌肉體積變小，肌肉之間間隙擴(kuò)大。T2WI像中，脂肪表現(xiàn)為高信號(hào)(見(jiàn)圖2)，T2WI壓脂像上，水腫表現(xiàn)為高信號(hào)。5例患者雙下肢磁共振均提示遠(yuǎn)端受累重于近端，脂肪浸潤(rùn)雙小腿重于雙大腿，雙側(cè)肌肉受累程度不對(duì)稱，大腿肌肉脂肪浸潤(rùn)以股中間肌最嚴(yán)重，其次是股二頭肌、半腱肌、半膜肌，而股直肌、股內(nèi)側(cè)肌、縫匠肌、臀大肌、股薄肌、大收肌較少受累；小腿肌肉脂肪浸潤(rùn)以腓腸肌、比目魚(yú)肌、腓骨長(zhǎng)肌最嚴(yán)重，其次是脛骨后肌、脛骨前肌、趾長(zhǎng)屈肌、趾長(zhǎng)伸肌、腓骨短肌，而拇長(zhǎng)伸肌較少受累；另外，我們分析了5例患者的病程和脂肪浸潤(rùn)程度之間的關(guān)系，病例1，男，49歲，病程19 y；病例6，男，44歲，病程11 y；病例7，男，31歲，病程10 y；病例6、7大腿肌肉脂肪浸潤(rùn)程度較病例1嚴(yán)重，病例1和病例6小腿肌肉脂肪浸潤(rùn)程度相似，提示病程與脂肪浸潤(rùn)程度并非一定是平行關(guān)系。

圖1 ①：斧形臉、凸嘴；②：高顎弓；③：背淺肌群、豎脊肌萎縮；④：頸前肌群、胸上肢肌群、胸固有肌群萎縮，全身消瘦；⑤：雙下肢肌肉萎縮，雙小腿明顯肌肉萎縮；⑥：HE染色，肌纖維大小不一，可見(jiàn)核內(nèi)移；⑦：MGT：可見(jiàn)大量核內(nèi)移，核聚集，肌漿塊；⑧：NADH酶染色不均，肌維纖維網(wǎng)紊亂，可見(jiàn)肌漿塊

表1 11例DM1患者基本臨床表現(xiàn)

圖2 A：病例1，男，49歲；A1：大腿近端臀大肌橫軸面示脂肪浸潤(rùn)呈條索狀分布，脂肪浸潤(rùn)<10%；A2：股中間肌、右側(cè)股外側(cè)肌、半膜肌、股二頭肌橫軸面示脂肪浸潤(rùn)呈斑片狀分布，脂肪浸潤(rùn)>10%，但小于40%；左側(cè)股外側(cè)肌、半腱肌脂肪浸潤(rùn)<10%；A3：脛骨前肌、比目魚(yú)肌、腓腸肌、趾長(zhǎng)屈肌、趾長(zhǎng)伸肌、腓骨長(zhǎng)肌橫軸面示脂肪浸潤(rùn)呈斑片狀分布，脂肪浸潤(rùn)程度均>70%；B：病例2，男，52歲；B1：大腿近端肌肉均無(wú)脂肪浸潤(rùn)；B2：大腿遠(yuǎn)端肌肉均無(wú)脂肪浸潤(rùn)；B3：腓腸肌、左側(cè)脛骨后肌脂肪浸潤(rùn)程度<10%；C：病例6，男，44歲；C1：大腿近端肌肉均無(wú)脂肪浸潤(rùn)；C2：大腿遠(yuǎn)端股中間肌脂肪浸潤(rùn)>70%，股內(nèi)側(cè)肌、股外側(cè)肌脂肪浸潤(rùn)>40%，但<70%，半腱肌、半膜肌、股二頭肌脂肪浸潤(rùn)<10%；C3：脛骨前肌、比目魚(yú)肌、腓腸肌、趾長(zhǎng)屈肌、腓骨短肌脂肪浸潤(rùn)>70%，脛骨后肌、腓骨長(zhǎng)肌脂肪浸潤(rùn)<10%；D：病例7，男，31歲；D1：大腿近端肌肉均無(wú)脂肪浸潤(rùn)；D2：大腿遠(yuǎn)端股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌脂肪浸潤(rùn)>70%，股外側(cè)肌脂肪浸潤(rùn)>10%，但小于40%；D3：腓腸肌脂肪浸潤(rùn)>40%，但<70%；E：病例8，男，32歲；E1：大腿近端肌肉均無(wú)脂肪浸潤(rùn)；E2：左側(cè)股中間肌脂肪浸潤(rùn)<10%，右側(cè)股中間肌無(wú)脂肪浸潤(rùn)；E3：腓腸肌脂肪浸潤(rùn)>40%，但<70%；比目魚(yú)肌脂肪浸潤(rùn)>10%，但<40%；趾長(zhǎng)伸肌脂肪浸潤(rùn)<10%。

3 討 論

DM1是常染色體顯性遺傳病，累及骨骼肌、心臟、內(nèi)分泌等全身多個(gè)系統(tǒng)[2]。最常見(jiàn)的癥狀是肌強(qiáng)直、肌無(wú)力及肌萎縮。肌強(qiáng)直特征性表現(xiàn)為患者用力握拳后無(wú)法立刻松開(kāi)或體格檢查叩擊肌肉有肌球出現(xiàn)。肌強(qiáng)直多為動(dòng)作啟動(dòng)時(shí)或休息后更為明顯，活動(dòng)后可緩解，稱為“熱身現(xiàn)象”[3]。同時(shí)，DM1存在“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象[4]，即在有家族史的家系中，子代發(fā)病時(shí)間更早，癥狀更重。本研究中病例1和病例9為父女，女兒較父親發(fā)病早，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

DM1骨骼肌病理顯示Ⅰ型肌纖維萎縮為主，Ⅱ型肌纖維占優(yōu)勢(shì)，而DM2型恰好相反[5]。本研究中，絕大多數(shù)患者骨骼肌活檢病理中可見(jiàn)核內(nèi)移、核聚集，部分患者可見(jiàn)肌漿塊，以上均為DM1特征性的病理表現(xiàn)，同時(shí)伴有少量肌纖維的變性、壞死，這也提示DM1并非以肌肉壞死為主要特征，因此肌酸激酶并不顯著增高，本研究中4/11患者CK正常，7/11增高幅度為186～384 U/L，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]，上述特征可與肌炎、DMD等肌病相鑒別。

通過(guò)觀察雙下肢肌肉磁共振，我們發(fā)現(xiàn)，DM1患者肌肉受累主要表現(xiàn)為選擇性脂肪浸潤(rùn)，而炎性水腫少見(jiàn)，這與Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良同一肌肉可見(jiàn)脂肪浸潤(rùn)及炎性水腫共存的現(xiàn)象不同。既往研究表明，多種肌病存在選擇性脂肪浸潤(rùn)[7]。LGMD2A患者主要累及大腿后群肌和股薄肌、腓腸肌和比目魚(yú)肌內(nèi)側(cè)頭；LGMD2D患者下肢前群肌比后群肌受累更嚴(yán)重[8]；LGMD2B、DM2患者大腿肌肉的累及是彌漫性的而非選擇性的[9～11]。Peric等[9]觀察到71%的DM1患者下肢肌肉存在脂肪浸潤(rùn)，且小腿肌肉更甚。本研究研究同樣觀察到雙下肢遠(yuǎn)端肌肉脂肪浸潤(rùn)程度重于近端，與患者遠(yuǎn)端無(wú)力重于近端的臨床表現(xiàn)相吻合。到目前為止，選擇性脂肪浸潤(rùn)的原因尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為使用越頻繁的肌肉受力越多，脂肪浸潤(rùn)越重。一項(xiàng)研究證實(shí)，小腿在行走和維持姿勢(shì)穩(wěn)定時(shí)較大腿受力更多，因此小腿受累更重且更早[12，13]。也有學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)度、形狀、涉及關(guān)節(jié)數(shù)量的差異均可導(dǎo)致肌肉受累程度不同[14]；還有一些學(xué)者認(rèn)為，肌肉的選擇性受累與Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維分布有關(guān)，Ⅰ型肌纖維分布多的肌肉如腓腸肌受累嚴(yán)重[3]，此外，股中間肌、比目魚(yú)肌、腓骨長(zhǎng)肌也是脂肪浸潤(rùn)較常累及的肌肉[2]。這也與本研究觀察到的結(jié)果相一致。同時(shí)，本研究也觀察到雖然大多數(shù)下肢肌肉均有脂肪浸潤(rùn)，但股直肌未受累，這種現(xiàn)象被稱為新月形股骨周圍征，該特征可作為與其他類型肌病的重要鑒別點(diǎn)，當(dāng)然，未來(lái)需要觀察更多的病例驗(yàn)證該結(jié)論。

因此，雙下肢MRI是檢測(cè)DM1肌肉受累的敏感工具，肌肉MRI可以幫助指導(dǎo)進(jìn)一步的肌肉活檢、基因檢測(cè)，并可成為DM1臨床試驗(yàn)重要的評(píng)估工具[14]。未來(lái)我們或許可以運(yùn)用磁共振評(píng)估脂肪浸潤(rùn)程度，并將其作為一種非侵入性的生物標(biāo)志物來(lái)反映病變的嚴(yán)重程度[3]。但由于本研究樣本量較小，對(duì)DM1特征性描述缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，仍需在今后的工作中收集更多的數(shù)據(jù)比如肌肉-脂肪比、殘余肌肉體積等參數(shù)加以分析證實(shí)。DM1發(fā)病率較低，入組患者數(shù)量較少，在后續(xù)的研究中，尤其在骨骼肌磁共振方面，應(yīng)進(jìn)行以每位患者為基礎(chǔ)的縱向MRI研究，以分析該疾病的進(jìn)展。