rt-PA和尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死安全性比較及對血栓彈力圖的影響

楊麗亞， 張業敏， 葛 偉， 劉松巖， 祝善堯

rt-PA是全球范圍內經監管部門批準、指南推薦的AIS的標準治療藥物，然而，在我國尿激酶也不同程度的用于AIS的治療[1]。在我國，rt-PA和UK均是臨床常用的靜脈溶栓藥物，然而，使用rt-PA或UK靜脈溶栓治療并非沒有風險。7%～14%接受rt-PA或UK治療的患者會出現癥狀性顱內出血(SICH)[2，3]。TEG可以評估患者的凝血狀況。TEG已被用于評估許多疾病狀態下的凝血系統[4，5]。與PT、APTT不同，TEG可以確定凝血因子、纖維蛋白原、血小板和纖溶系統的變化。有研究表面，TEG可用于檢測rt-PA誘導的高纖溶[6]。也有研究表明TEG參數與腦出血患者血腫擴大及臨床結局相關[7]。本研究通過比較rt-PA和UK對TEG各參數的影響，出血組與非出血組相比TEG各參數的不同，旨在探討TEG與靜脈溶栓后不良結局(出血性轉化)的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象為安徽醫科大學附屬巢湖醫院2018年7月至2021年2月期間、接受rt-PA(4.5 h內)或UK(6 h內)靜脈溶栓治療的AIS患者。其中59例接受rt-PA治療，43例接受UK治療。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)經CT確診為AIS(6 h內)；(3)CT掃描無顱內出血或早期腦梗死的征象。排除標準：(1)3 m內發生腦外傷或急性卒中；(2)已知的顱內腫瘤、動脈瘤；(3)1 m內有重大手術；(4)不受控制的高血壓；(5)活動性出血；(6)低血糖<2.7 mmol/L；(7)48 h內使用肝素或口服抗凝治療(PT>15 s或INR>1.7)；(8)排除靜脈溶栓效果不佳、橋接取栓治療的患者。對兩組患者的基線資料進行比較：兩組患者的基本信息、既往史、個人史、溶栓前NIHSS評分、溶栓時間等情況的比較，均無統計學上差異(P>0.05)(見表1)。

1.2 治療方法 主治醫生向患者家屬分析病情、用藥理由及藥品費用(rt-PA、尿激酶)等信息，4.5 h內選用rt-PA或UK，臨床醫生給出建議，由患者家屬決定使用哪種溶栓藥物，4.5～6 h選擇UK。

1.2.1 rt-PA組 總劑量：0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%靜推，剩余90%持續微泵注射1 h。

1.2.2 UK組 發病時間<3 h：150萬IU，3 h≤發病時間≤4.5 h：120萬IU；4.5 h<發病時間<6 h：100萬IU，溶于0.9%Nacl 100 ml中，前10 min靜滴50 ml，剩余50 ml 20 min靜滴完。

1.2.3 其他藥物治療 包括溶栓后常規使用他汀類、改善微循環類藥物等。

1.3 結果判定

1.3.1 療效評價標準 (1)神經功能好轉(有效)：比較rt-PA組和UK組靜脈溶栓前后NIHSS評分變化，將溶栓后(住院14 d或出院時)的NIHSS評分比靜脈溶栓前下降≥4分，定義為神經功能好轉(有效)；(2)死亡率：比較兩組患者住院期間死亡率。

1.3.2 安全性評價標準 比較住院期間兩組患者顱內出血及消化道出血發生率。

1.3.3 血栓彈力圖(TEG) 比較兩組患者靜脈溶栓后TEG各參數(R值、MA值、K值、α angle值、CI值)的差異，比較出血組與非出血組TEG各參數的差異。

1.4 統計學分析 本文運用軟件SPSS 20.0進行統計處理和分析。兩組患者的性別、既往史、個人史的比較，使用χ2檢驗，兩組患者的有效率、死亡率、出血發生率的比較，使用χ2檢驗。計量資料包括：rt-PA組和UK組患者年齡、溶栓時間，溶栓前后NIHSS評分，rt-PA組和UK組患者TEG各參數，出血組與非出血組TEG各參數，正態性檢驗運用Shapiro-Wilk (W)檢驗，以上計量資料均為正態分布，故組間的比較使用t檢驗，P<0.05表示有統計學差異。

2 結 果

2.1 療效評價 rt-PA組和UK組住院期間神經功能好轉情況、死亡率情況的比較，無統計學上差異(P>0.05)(見表2)；但組內比較，rt-PA組及UK組溶栓后14 d(或出院時)NIHSS評分較溶栓前NIHSS評分均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)；表明rt-PA和UK對AIS患者的療效相似。rt-PA和UK均可改善AIS患者的預后。

2.2 安全性評價 rt-PA組和UK組住院期間顱內出血及消化道出血發生率的比較，無統計學上差異(P>0.05)(見表2)；表明rt-PA和UK對AIS患者的安全性也相似。

2.3 血栓彈力圖(TEG)各參數 rt-PA組和UK組患者MA值的比較，有統計學差異(P<0.05)(見表4)。表明UK組靜脈溶栓后低凝狀態較rt-PA組可能更顯著。發生出血并發癥的患者(出血組)R值均值大于非出血組，具有統計學上差異(P<0.05)(見表5)。出血組較非出血組R時間延長，對急性腦梗死靜脈溶栓后出血有一定的預測作用。

表1 基線資料的比較

表2 組間療效性及安全性的比較

表3 組內溶栓前后NIHSS評分比較

表4 rt-PA組與尿激酶組TEG各參數的比較

表5 出血組與非出血組TEG各參數的比較

3 討 論

在我國，目前rt-PA和UK是AIS超早期靜脈溶栓的主要藥物，rt-PA與UK這兩種溶栓藥物的作用機制不同[8]，UK是一種人尿提取物、無抗原性，可以直接針對內源性纖溶系統發揮作用，驅動纖溶酶原轉化為纖溶酶，通過迅速溶解新鮮血栓，實現閉塞血管的再通，但對陳舊性血栓的溶栓效果較差[9，10]。rt-PA作為第二代溶栓藥，其對纖溶酶原的作用具有特異性、選擇性及靶向性。對循環中游離的纖溶酶原的作用小，因此不會引起明顯的全身性纖溶。鑒于rt-PA與UK溶栓機制不同，故rt-PA、UK的療效和安全性也引起了我們的研究和探討。本文研究102例在我院應用rt-PA或UK靜脈溶栓的AIS患者，rt-PA組有效率62.7%、死亡率6.8%，UK組有效率69.8%、死亡率9.3%，有效率、死亡率無統計學上差異，表明rt-PA和UK對AIS患者的療效相似。兩組溶栓均有效，均可改善急性腦梗死患者的預后。孫凡等[11]的研究也得出一致的結論。rt-PA組顱內出血率25.4%、消化道出血率6.8%，UK組顱內出血率11.6%、消化道出血率14.0%，兩組出血率的比較，差異無統計學意義。表明rt-PA和UK對AIS患者的安全性也相似。此結果與孫凡等[11]的研究結果不同，其研究結果表明：rt-PA的安全性要優于UK，rt-PA可降低腦出血風險。UK與rt-PA靜脈溶栓治療的安全性，許多學者的研究結果并不一致，因此靜脈溶栓后出血風險引起了我們的關注。Kawano-Castillo等[7]的研究表明：TEG參數與腦出血患者血腫擴大及臨床結局相關。也有很多研究表明：TEG檢測出的凝血功能降低與出血風險增加有關[12]。但目前關于UK與rt-PA對TEG各參數影響的研究相對較少。TEG與靜脈溶栓后出血風險相關性的研究相對較少。

本研究比較rt-PA和UK對TEG各參數的影響，UK組MA值均值小于rt-PA組，表明尿激酶組靜脈溶栓后低凝狀態較rt-PA組可能更顯著。Yao等[13]的研究也表明：AIS患者MA值較高，與卒中不良預后相關。比較出血組與非出血組TEG各參數的不同，出血組R值均值大于非出血組，表明出血組較非出血組R時間延長，可能有助于預測AIS患者靜脈溶栓后的出血，值得進一步研究。TEG是檢測UK或rt-PA靜脈溶栓后凝血系統變化的重要指標，未來的研究應進一步前瞻性探索UK或rt-PA靜脈溶栓后TEG(包括R時間延長)與出血風險的相關性。以減少或及時發現AIS患者靜脈溶栓后出血等不良事件。