個體化預測老年急性缺血性腦卒中后發生抑郁的風險列線圖模型的建立

柳文科， 許 超， 張書艷

目前世界范圍內致死性疾病中，腦卒中排名第二，這類疾病在我國的致死率高達151/10萬人次。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)又稱為急性腦梗死或腦血管意外，其發病機制是由于患者的腦供血動脈短時間內突發狹窄、阻塞而引發腦供血不足，繼而使腦組織發生損傷[1，2]。AIS在所有卒中類型中占比最高(80%)，并且具有較高的復發率、致死率和致殘率，是成年人群中導致嚴重殘疾的重要病因[3]。隨著人民生活節奏的加速，人口老齡化加重，AIS的發病率逐年升高，患者發病后預后不佳往往是最主要的問題[4]。所以明確對患者預后有影響的因素，特別是在早期判別其不良預后的風險幾率，對其臨床預后的改善具有關鍵作用[5～7]。除疾病引發的消化系統、呼吸系統和心功能的不良反應外，患者軀體殘疾引起的抑郁是AIS患者的另一嚴重并發癥。由于抑郁起病隱匿、進展緩慢，通常在患者發病后數月內發生，患者及家屬極易忽視[8]。超過50%的患者存在不同程度的抑郁癥狀，如不控制還會引發癡呆及其他神經功能障礙，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前對于AIS及并發抑郁癥尚無有效治療方法，所以預防成為首選方案[9，10]。本次研究回顧性分析了本院AIS 患者發病入院時的臨床資料，分析影響AIS患者發生抑郁的危險性因素，并定量評估，將數據采用多因素Logistic二元回歸分析篩選對AIS患者發生抑郁的獨立危險因素。并建立獨立危險因素列線圖預測模型，列線圖模型可整合相關的影響因素，具有預測個體化臨床事件風險發生的能力，可用于AIS 患者短期預后的預測及個性化評分。對早期確認AIS患者中不良預后的高風險者并盡早進行針對性干預和防治以降低抑郁的發生率、改善臨床預后、提高患者的生存質量具有重要的實踐意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本次研究將本院于2018年3月至2021年3月期間收治的患有急性缺血性330例老年患者作為建模組患者，而將2018年6月至2020年12月期間收治的120例抑郁癥患者作為驗證組，收集臨床資料。所有患者均經本院醫學倫理委員會的批準且均自愿簽署本院倫理委員會制定的知情同意書。

納入標準為本次研究所有AIS患者的診斷均采用中華醫學會編制的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]進行，且均大于60歲、并經頭部CT和(或)MRI確診。而排除標準如下：患者從發病到入院的時間超過2 w；年齡超過90歲者[12]；認知障礙嚴重或由于失語而無法正常溝通者；合并患有嚴重心、肺、肝功能障礙、患有嚴重腦疝或惡性腫瘤者；頭部CT顯示為出血性腦卒中或混合型腦卒中；患者臨床資料不完整；此外靜脈注射組織纖溶酶原激活劑的患者排除[13]。

1.2 方法 預測模型的建立如下：由精神科醫生統一對專科護士進行專業培訓，通過培訓的護士對以上納入本研究的患者進行問卷調查(PHQ-9)[14]，對所有得10分者和隨機選取20%臨界值分數以下的老年患者進行第二階段診斷，由精神科醫生進行第二階段的診斷，包括病史整理收集、常規體檢、精神檢查和神經系統檢查等，詳細判定其神經、心理和行為測驗。上述診斷由兩名精神科主治醫生分別獨立進行。若兩人的判定結果不一致，則由第3位醫生參與判定。其中抑郁癥的診斷依據ICD-10標準進行。其中第二階段的診斷依據還包括患者入院時的臨床信息資料，如年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、卒中評分量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、格拉斯哥昏迷評分量表(Glasgow Coma Scale，GCS)、住院時間(h)、經CT診斷的缺血性腦卒中體積(mm3)、既往病史情況(包括：高血壓史、卒中史、心絞痛史、心梗史、2型糖尿病病史)、血小板計數(PLT)、血液單核細胞計數(MON)、血液白細胞計數(WBC)、血液中性粒細胞計數(NEU)、血液淋巴細胞計數(LYM)、血液中性粒細胞數/淋巴細胞數比值(NLR)、凝血酶原時間(PT)、血液甘油三酯(TG)、血液總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(HDL)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血糖、血清總膽紅素(T-BIL)、血半胱氨酸(cysteine，CYS)等指標水平。比較不同預后結局患者的上述各項指標，將差異有統計學意義的危險因素作為自變量(P<0.05為篩選時的顯著性要求)，納入以預后結局為因變量的多因素Logistic回歸分析中，構建預測發生抑郁的風險列線圖模型。Logistic回歸分析輸出結果中回歸系數β的意義是自變量每增加一個等級，患者抑郁發病風險增加的相對危險程度。在統計分析過程中，確定以各變量的回歸系數為所得分的值，所有變量得分的加和就可得到風險指數(RI)模型，公式為RI=β1X1+β2X2+……βiXi，RI值越高則該患者的危險因素就越多，從理論上來說其患抑郁的風險就越大[15]。

預測模型的驗證如下：對研究對象非抑郁癥者進行3年隨訪，3年后運用同樣的診斷方法對其進行跟蹤調查，確診新發抑郁癥患者，并根據基線期計算其風險指數得分，然后采用ROC曲線驗證模型的可行性。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 對比分析建模組患者和驗證組患者的臨床資料，兩組患者從性別、年齡、病史、體檢指標、心功能Ⅳ級、LVEF、用藥及抑郁發生等方面均無顯著性差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 AIS患者并發抑郁的影響因素分析 本研究中，將模型組患者中并發抑郁的情況分為抑郁組和無抑郁組，對比兩組患者的臨床資料，分析并發抑郁的相關因素。兩組患者在年齡、糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病、血肌酐、eGFR、BNP、hs-CRP和心功能Ⅳ級這些方面具有顯著性差異(P<0.05)，判定其與AIS 患者并發抑郁相關(見表2)。

以是否并發抑郁為因變量，將上述9個因素進行Logistic多因素回歸分析，從結果中可見，年齡(OR=1.212，95%CI1.035～1.438)、心功能Ⅳ級(OR=4.489，95%CI2.748～7.336)、eGFR(OR=0.982，95%CI0.973～0.988)、hs-CRP(OR=1.797，95%CI1.314～2.457)和糖尿病(OR=2.432，95%CI1.429～4.144)是AIS患者并發抑郁的獨立影響因素(見表3)。

表1 兩組患者的臨床資料對比

分組血肌酐(μmol/L)血糖(mmol/L)白蛋白(g/L)血小板(×109 g/L)白細胞(×109 g/L)血紅蛋白(g/L)BNP(ng/L)eGFR[ml/(min·1.73 m2)hs-CRP(mg/L)模型組(330例)驗證組(120例)t/χ2值P值96.8±20.793.5±21.71.5960.1125.4±1.25.3±0.80.9820.32138.5±8.937.7±8.80.9520.336217.6±55.8212.7±51.71.0730.2689.7±1.59.5±1.50.7330.468118.6±34.2126.7±36.81.7890.0751050.7±347.21008.6±325.81.2420.20856.5±10.757.4±11.61.8150.06113.2±4.812.6±3.81.3980.155

分組心功能Ⅳ級(例/%)LVEF(%)地高辛(n/%)硝酸鹽類藥物(n/%)他汀類藥物(n/%)利尿劑(n/%)β受體阻斷劑(n/%)醛固酮拮抗劑(n/%)ACEI/ARB類藥物(n/%)模型組(330例)驗證組(120例)t/χ2值P值151(45.8)48(40.0)1.0840.29742.2±10.842.1±11.20.7580.44073(22.1)22(18.3)0.9090.34085(25.8)24(20.0)2.0180.15543(13.0)21(17.5)1.7370.187218(66.0)72(66.0)3.030.08186(26.1)28(23.3)0.2820.59579(23.9)33(27.5)0.8000.373110(33.3)33(27.5)1.7110.190

表2 發生抑郁組與未發生抑郁組患者的臨床資料對比

分組血肌酐(μmol/L)血糖(mmol/L)白蛋白(g/L)血小板(×109 g/L)白細胞(×109 g/L)血紅蛋白(g/L)BNP(ng/L)eGFR[ml/min·1.73 m2)]hs-CRP(mg/L)抑郁組(72例)無抑郁組(258例)t/χ2值P值105.8±22.794.5±20.75.734<0.0015.6±1.35.4±1.31.8600.08338.4±9.139.8±8.81.6630.098234.6±55.9226.7±52.71.4970.1479.9±1.69.7±1.41.5440.137116.7±34.8121.9±36.91.5280.1401114.8±355.91046.9±337.22.0680.04054.3±10.757.7±11.44.1800.06116.9±5.413.6±4.28.338<0.001

分組心功能Ⅳ級(例/%)LVEF(%)地高辛(n/%)硝酸鹽類藥物(n/%)他汀類藥物(n/%)利尿劑(n/%)β受體阻斷劑(n/%)醛固酮拮抗劑(n/%)ACEI/ARB類藥物(n/%)抑郁組(72例)無抑郁組(258例)t/χ2值P值43(59.7)108(41.9)13.346<0.00141.4±11.842.4±12.20.9340.36719(26.4)57(22.1)1.7880.19023(31.9)63(24.4)2.9480.09511(15.3)33(12.8)1.7370.18751(70.8)175(67.8)0.5930.45720(27.8)66(25.6)0.3230.56717(23.6)62(24.0)0.0080.94628(38.9)83(32.2)1.6850.197

表3 AIS患者并發抑郁Logistic多因素回歸分析

2.3 建立AIS患者并發抑郁風險的預測列線圖模型 上述根據患者的年齡、心功能Ⅳ級、eGFR、hs-CRP和伴有糖尿病這5項AIS患者并發抑郁的獨立影響因素進行了分析，需通過R軟件建立用于AIS患者并發抑郁風險預測的列線圖模型。根據列線圖得分，心功能Ⅳ級為40.30分，伴有糖尿病得分為為24.00分，且隨年齡的增長以及eGFR下降和hs-CRP升高，列線圖模型的相應得分上升，則并發抑郁的風險也隨之升高(見圖1、表4)。

圖1 列線圖模型的相應得分

表4 用于AIS患者并發抑郁風險預測的列線圖模型評分

2.4 預測AHF患者并發AKI 風險的列線圖模型的驗證 對列線圖模型的實用性和可行性進行驗證(內部和外部)，模型的C-index值在模型組個驗證組中分別是0.857和0.823；從校準曲線可看出這一模型對模型組和驗證組患者并發抑郁的預測風險其分辨率和準確度均較好；采用ROC曲線對這一模型在模型組和驗證組患者并發抑郁的預測風險效率進行分析時，模型組的AUC是0.841(95%CI在0.789～0.872之間)，而驗證組的AUC則是0.817 (95%CI在0.771～0.851之間)。

3 討 論

AIS的常見并發癥之一是抑郁癥，患者發病率較高，因此在臨床實踐中受到高度的重視。由于抑郁癥的并發，使得AIS患者的死亡率急劇上升，而治療或護理AIS并發抑郁患者也需要大量的時間成本和經濟成本。明確并預知AIS患者并發抑郁的各種因素對預防抑郁的發生以及改善AIS患者的預后具有鮮明的臨床價值[16]。本次研究對AIS患者的臨床資料分別采用單因素和多因素Logistic回歸進行了分析，結果表明患者的年齡、伴有糖尿病、心功能Ⅳ級、eGFR和hs-CRP均是導致AIS患者并發抑郁的獨立因素。

通過可量化指標對AIS患者是否并發抑郁的風險進行個體化預測仍然是當前的醫學難點。而列線圖模型可將Logistic的多因素回歸結果以圖形化的形式進行量化，用以對某種疾病并發的風險進行個體化預測，已在多種臨床疾病預測或診斷以及預后的評估過程中廣泛應用[17，18]。在本次研究中，通過納入5項獨立的AIS并發抑郁的影響因素，構建AIS患者并發抑郁的預測風險列線圖模型，對于醫護人員準確評估影響AIS患者并發抑郁風險的各項權重具有直觀性，可使其快速發現高風險的患者。

有文獻報道年齡是AIS患者患病的主要危險因素[19]。從本研究的結果中可看出，年齡是AIS患者并發抑郁的危險因素，患者年齡遞增5歲其列線圖模型的得分增加2.55分，這個數值即為AIS患者并發抑郁風險的所占權重，根據這一個結果可推測，隨著老年患者年齡的增長，其出現神經功能出現減退或者障礙的幾率增加。在本研究中，伴有糖尿病也是AIS患者并發抑郁的獨立危險因素，糖尿病在此次研究中的列線圖模型中評分為24分，推測其原因是由于患者長期處于高血糖的狀態會使其體內的血流動力學發生變化，患者發生糖代謝紊亂，其血管內的活性物質也發生異常代謝，并發抑郁等精神方面的疾病。心功能分級作為臨床上患者心功能評估的常規方法，可見心功能Ⅳ級也可作為AIS患者并發抑郁的危險因素，而本次研究結果同樣證實這一結論，并且在心功能Ⅳ級中列線圖模型得分為40.30分的權重。eGFR和hs-CRP在本次研究中均作為AIS患者并發抑郁的風險因子，其中后者可抑制NO的生成及其在體內的利用，使內皮素的分泌量增加，對患者的重要臟器內皮功能造成影響，增大了抑郁并發的風險[20～22]。

本次研究所得到的列線圖模型可比較準確地計算出每個AIS患者并發抑郁的風險，例如，患者的年齡為70歲，則其年齡這一項得分為35.70分、伴有糖尿病得分為24.00分、心功能Ⅳ級得分為40.30分、eGFR項得分72.80分、hs-CRP得分為22.39分)，其相對應的列線圖模型得分為195.19分，其并發抑郁的風險值為0.79，可得出這一患者并發抑郁的概率為79%，該患者屬于高風險，須在診治中進行重點關注，提高巡視和監測病情變化的力度，調整臨床治療方案，使其并發抑郁的風險降至最低。

本次研究中，對構建的列線圖預測模型給予了驗證，結果表明模型組和驗證組的C-index值各為0.857和0.823，可見應用這一模型對AIS患者并發抑郁的預測與實際具有穩定的一致性；得到的校準曲線顯示模型具有較好的分辨率和準確度。另外，本次研究中采用ROC 曲線對兩組患者并發抑郁的效率進行了分析，結果表明這一模型可比價精準地預測AIS患者并發抑郁的風險，可在其他臨床疾病個體化預測中廣泛應用。