伴有精神癥狀的自身免疫性腦炎的臨床特點(diǎn)分析

蘇 杭， 劉 芳， 何志義

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一種對(duì)免疫治療反應(yīng)較好的免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨著2007年第一例NMDAR抗體AE的發(fā)現(xiàn)[1]，后續(xù)的一些神經(jīng)元表面抗體包括：LGI1、CASPR2、GlyR1等抗體AE也紛紛出現(xiàn)。AE可以發(fā)生在任何年紀(jì)，從兒童到老人，同時(shí)在男性和女性中均可發(fā)生。AE的臨床表現(xiàn)主要包括認(rèn)知障礙、抽搐發(fā)作以及精神癥狀等，并且精神癥狀通常出現(xiàn)在AE的起始階段，病程越長(zhǎng)，患者表現(xiàn)為精神癥狀的可能性越小，或者說(shuō)越容易與真正的精神疾病相鑒別[2]。已經(jīng)有很多研究證實(shí)了在自身免疫和精神癥狀兩者之間存在著聯(lián)系[3]。在很多AE患者中，精神癥狀常作為他們的第一主訴[4]。并且在一些NMDAR抗體陽(yáng)性的患者中，幾乎沒有或很少有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅表現(xiàn)為精神癥狀，有學(xué)者也將其稱為自身免疫性精神疾病[5]。同時(shí)一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在有精神癥狀的患者中，有超過50%的患者腦脊液中檢測(cè)到了神經(jīng)元自身抗體[6]。這項(xiàng)研究證實(shí)了自身抗體在有精神癥狀患者中的重要性。在出現(xiàn)精神癥狀的AE患者中，若未表現(xiàn)出典型的AE癥狀，AE被診斷出來(lái)的可能性較小。重要的是，在精神癥狀中，若是由自身免疫性腦炎引起的，是可以被治愈的，因此早期診斷出AE引起的精神癥狀是十分必要的。同時(shí)，由于精神癥狀的出現(xiàn)，使很多AE患者就診于精神科，AE患者不能得到及時(shí)的診斷和治療，帶來(lái)不良預(yù)后。因此，本文通過對(duì)20例確診AE的患者的精神癥狀進(jìn)行分析，以期能尋找出不同亞型的精神癥狀方面的特異性表現(xiàn)。

1 方 法

1.1 參與對(duì)象 2019年9月到2020年12月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為自身免疫性腦炎患者。

1.2 研究方法 回顧性地對(duì)20例確診為AE的患者的紙質(zhì)和電子病例進(jìn)行分析整理，包括患者臨床資料(見表1)。通常是檢測(cè)具有高度特異性的IgG自身抗體，為了研究的準(zhǔn)確性，同時(shí)外送血清和腦脊液進(jìn)行檢測(cè)，抗體類型包括：AMPAR、CASPR2、GABABR、GAD65、LGI1、NMDAR、GlyR1抗體。檢測(cè)抗體的方法為CBA法，即細(xì)胞基質(zhì)檢測(cè)法。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)確診為AE的患者[7]。

2 結(jié) 果

在20例AE患者中，最常見的抗體類型分別是NMDAR和LGI1，分別有8例(40%)、7例(35%)，其他分別為2例(10%)CASPR2抗體、1例(5%)GABAb抗體、1例GlyR1抗體，另外有1例患者同時(shí)含有LGI1和GAD65兩種抗體。在AE患者的臨床表現(xiàn)中，有13例(65%)患者出現(xiàn)抽搐發(fā)作。有9例患者出現(xiàn)精神癥狀(45%)，有4例(20%)患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，有3例(15%)患者出現(xiàn)記憶力下降。其中有8例(40%)患者有發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀。其他不典型表現(xiàn)包括視物成雙2例、肢體活動(dòng)不靈1例。

腦電圖檢查在20例患者中，有14例(70%)患者有腦電圖異常，其中輕度異常腦電圖患者有3例(15%)，中度異常腦電圖有10例(50%)，重度異常腦電圖有1例(5%)。

20例患者中有10例(50%)患者M(jìn)RI出現(xiàn)異常表現(xiàn)。其中有3例(15%)患者表現(xiàn)為單側(cè)海馬/顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)，其他非特異性表現(xiàn)為例4(20%)，有2例(10%)出現(xiàn)DWI示彌散受限高信號(hào)，ADC值略減低，1例(5%)DWI彌散稍高信號(hào)改變，相應(yīng)ADC未見低信號(hào)改變。在8例NMDAR抗體AE患者中，出現(xiàn)精神癥狀的有5例(62.5%)，在7例LGI1抗體AE中，出現(xiàn)精神癥狀的有2例(28.6%)，在2例CASPR2抗體AE中，1例出現(xiàn)精神癥狀(50%)，在其他12例AE中未出現(xiàn)精神癥狀(見表2)。

表1 AE患者的臨床資料

1.AMPAR -α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor；2.GAD65 -glutamic acid decarboxylase 65；3.NMDAR -N-methyl-D-aspartate receptor；4.LGI1 -Leucine Glioma Inactivated 1；5.GABABR -gamma-aminobutyric acid-B receptor；7.CASPR2 -contactin-associated protein-like 2；8.MRI -magnetic resonance imaging；9.DWI -diffusion weighted imaging；10.ADC -apparent diffusion coefficient；11.CBA -Cell-Based Assay；12.GlyR1 -Glycine receptor 1

表2 各亞型AE患者的臨床表現(xiàn)

3 討 論

在自身免疫性腦炎患者中，NMDAR抗體AE約占所有AE患者的80%，是最常見的抗體類型[8]，在本研究中的20例AE患者中，最常見的抗體類型也是NMDAR抗體，約占40%。在NMDAR抗體自免腦患者的女性患者中，有80%以上的患者表現(xiàn)為精神癥狀，其中有60%以上的患者最開始會(huì)就診于精神科[9～12]。在NMDAR抗體AE中，精神癥狀多種多樣并且多數(shù)是非特異性的[13]，精神癥狀主要包括幻視和幻聽、被害妄想、抑郁或躁狂、強(qiáng)迫癥、行為異常和睡眠障礙等[10，12]。在本研究的NMDAR抗體AE中，有62.5%的患者出現(xiàn)精神癥狀，癥狀包括：行為改變(煩躁易怒、暴躁、不認(rèn)識(shí)家人、胡言亂語(yǔ)、唱歌、多動(dòng)等)、被害妄想、嫉妒妄想、幻聽、幻視。有研究表明，在NMDAR抗體AE中，最常見的表現(xiàn)是躁動(dòng)，之后分別是行為異常和視聽幻覺[7]。在LGI1抗體AE中，其精神癥狀也是非特異性的，包括抑郁，偏執(zhí)，行為異常和幻視[14，15]。本研究的LGI1抗體AE中，有28.6%的患者出現(xiàn)精神癥狀，包括行為異常(雙目緊閉、不能言語(yǔ)、問話不答、四肢不動(dòng))、精神癥狀(不自主苦笑)。在其他亞型的AE中，也只有1例患者出現(xiàn)精神癥狀，見于CASPR2抗體包括行為異常(大喊大叫、胡言亂語(yǔ))、幻聽。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在CASPR2抗體AE中的精神癥狀多表現(xiàn)為與額葉功能障礙相關(guān)的性格改變以及幻聽、幻視、被害妄想、抑郁，睡眠障礙等[16]。從本研究中可以看出，精神癥狀最常見于NMDAR抗體AE中。同時(shí)也證實(shí)了精神癥狀是非特異性的，不能依靠特異性精神癥狀來(lái)診斷自免腦。但也有研究發(fā)現(xiàn)，有些亞型的AE有著相對(duì)特異性的精神癥狀，如在血清抗NMDAR抗體AE患者中的在緊張癥是特異性的[17]，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)。

在本研究中，出現(xiàn)了一些與之前的研究不同的不典型的臨床表現(xiàn)。首先，在1例CASPR2抗體AE中，出現(xiàn)了視物成雙的臨床表現(xiàn)。另外，在GlyR1抗體AE中，除了出現(xiàn)視物成雙，還出現(xiàn)左腿痙攣麻木、吞咽困難等表現(xiàn)。在第1例患者的頭部MRI中：DWI示右側(cè)頂枕葉皮質(zhì)團(tuán)片狀、腦回狀彌散受限高信號(hào)，ADC值略減低，后1例患者頭部MRI未見明顯異常。

在20例自身免疫性腦炎患者的10例異常頭部MRI中，有3例患者出現(xiàn)DWI彌散受限高信號(hào)，其中2例ADC值略減低，1例ADC未見低信號(hào)。1例為雙側(cè)頂葉異常信號(hào)，1例為右側(cè)頂枕葉皮質(zhì)異常信號(hào)，1例DWI左側(cè)基底節(jié)區(qū)斑片狀彌散稍高信號(hào)改變。綜合患者的臨床表現(xiàn)，考慮為自身免疫性腦炎引起的影像學(xué)改變而不是新發(fā)的梗死灶。提醒臨床醫(yī)生，不能單獨(dú)依靠影像學(xué)改變來(lái)判斷病灶的性質(zhì)。

關(guān)于自身免疫性腦炎患者精神癥狀出現(xiàn)的機(jī)制尚未明確。但已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，在NMDAR抗體自免腦患者中，NMDA受體在邊緣系統(tǒng)、前腦、下丘腦等部位高度表達(dá)，自免腦發(fā)生時(shí)產(chǎn)生的NMDA受體抗體與該受體結(jié)合，使受體數(shù)量減少，從而導(dǎo)致精神癥狀的發(fā)生[18]；LGI1抗體AE患者中，LGI1高表達(dá)于人腦海馬區(qū)，起著記憶和興奮大腦的作用，對(duì)大腦邊緣系統(tǒng)的活動(dòng)也起著至關(guān)重要的作用，因此當(dāng)LGI1受到抗體攻擊時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生精神癥狀[19]；在AMPAR抗體腦炎患者中，AMPAR表達(dá)于海馬、基底節(jié)等結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞，當(dāng)其被免疫反應(yīng)破壞時(shí)，突觸傳遞異常從而導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)功能障礙，精神癥狀由此發(fā)生[20]，綜合以上研究可以看出，對(duì)于自免腦患者精神癥狀發(fā)生的機(jī)制可以概括為：當(dāng)AE不同抗體產(chǎn)生時(shí)，相應(yīng)受體數(shù)目減少，受體存在于海馬區(qū)等結(jié)構(gòu)，此類結(jié)構(gòu)影響邊緣系統(tǒng)的功能，而當(dāng)邊緣系統(tǒng)受累時(shí)，精神癥狀隨之發(fā)生。

自身免疫性腦炎患者的一線治療方案仍然是免疫治療。包括類固醇激素、免疫球蛋白和血漿置換；一線藥物無(wú)效時(shí)，二線治療方案也可以有效改善患者預(yù)后[21]。藥物包括環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗等免疫制劑。近年來(lái)，Schejbe等[22]研究發(fā)現(xiàn)在上述治療方法無(wú)效時(shí)，應(yīng)用硼替佐米的患者，臨床癥狀得到了改善。對(duì)于AE患者精神癥狀的治療，藥物治療包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉等，但要注意錐體外系等不良反應(yīng)。

總之，本研究表明不同抗體類型的AE，其精神癥狀無(wú)特異性，不能通過某一種精神癥狀的發(fā)生提示特定亞型的AE。在本研究中存在著一定的局限，由于樣本含量少，除NMDAR、LGI1抗體，其他抗體類型的數(shù)量較少，無(wú)法明確精神癥狀與它們之間是否有特異性的關(guān)系。因此需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探討AE患者中精神癥狀的特點(diǎn)和特異性。同時(shí)，本研究也提出了一個(gè)重要的問題，就是當(dāng)一個(gè)患者同時(shí)出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，要想到自免腦的診斷。