腦電圖在急性缺血性卒中中的應用進展

李蘇亞， 奚廣軍綜述， 李在望審校

急性缺血性卒中(acute ischaemic stroke，AIS)是最常見的腦血管病，具有較高的致殘率及病死率，多達70%的AIS患者患有中度或重度功能障礙[1]。目前已有成熟的影像學技術(CT、MRI等)用于AIS的早期診斷，但有時仍受到病情、環境、設備等條件的限制，此時通過其他技術了解和判斷顱內病變嚴重程度和動態演變過程顯得尤為重要。腦電圖(Electroencephalogram，EEG)是檢測、描述和監測健康人群和臨床人群大腦功能的有力工具，具有極高的時間分辨率，對缺血、缺氧引起的神經功能變化非常敏感，能夠簡便、無創、快速、動態地評估瞬時腦功能。在過去的數十年里，EEG在AIS中的臨床應用已經被廣泛報道。有學者對這類研究進行了歸納分析，得出結論：EEG在AIS的早期診斷、預后判斷、治療方案指導和癲癇發作檢測等方面都有著重要的參考價值[2]。本文總結了近年來EEG在AIS中的最新研究進展，并強調了定量腦電圖(quantitative electroencephalographic，QEEG)的臨床意義。

QEEG是采用快速傅立葉轉換等方法將原始EEG的基本參數，如頻率、節律、波幅等，轉化為各種量化參數，有著更高的客觀性、定量性及形象化特點[3]。其將原始EEG腦電波幅隨時間的變化轉化為腦電功率隨頻率的變化，得到δ、θ、α、β各個頻帶腦波在一定時間范圍內的絕對功率值，并通過圖譜的方式，將數小時甚至數天的數據壓縮在一個畫面內顯示，進而直接觀察到各頻段腦電波的分布與變化情況。目前，常用的QEEG參數，例如總功率(θ和α功率等)、功率比{例如δ/ α比[DAR]和(δ+θ)/(α+β)比[DTABR]}，以及腦對稱性指數(brain symmetry index，BSI)均與AIS密切相關，一些新開發的EEG分析軟件系統可以即時計算和顯示QEEG測量結果和趨勢，很多已經得到了有效的臨床應用[4]。本文將結合EEG在AIS中的最新研究進展，對EEG在AIS的診斷、病情監測和預后判斷等方面的作用展開綜述，以期能使更多的臨床醫生了解和掌握EEG在AIS中的應用，進而使更多的患者獲益。

1 腦電活動與腦組織缺血的相關性

大腦是人體最重要的器官，正常人全腦葡萄糖和氧耗量約占全身供給量的20%～25%。腦組織中幾乎無葡萄糖和氧的儲備，當腦血供中斷導致腦缺氧時，神經功能在20～60 s內就會受到抑制，主要原因在于突觸傳遞受到影響[5]。當血供中斷持續超過5 min時，將會導致不可逆轉的神經元損傷。因此，足夠的腦血液供應對保持正常的腦部功能極為重要。腦血流量(cerebral blood flow，CBF)是指單位時間內通過單位腦組織的血液量，平均在55 ml/(100 g·min)左右，CBF的下降常常導致腦細胞代謝紊亂和神經元電活動異常[6，7]。EEG是檢查腦生物電活動的技術手段，通過測定自發的有節律的生物電活動以了解腦功能狀態。EEG中的腦電波是由大量神經元同步發生的突觸后電位經疊加后形成的[8]，它對腦缺血非常敏感，可作為AIS的監測手段。

早在20世紀70年代，已有研究發現，頸動脈閉塞時EEG改變可動態反應CBF的變化(見圖1)[9]。當CBF下降到25～35 ml/(100 g·min)時，興奮性神經遞質(例如谷氨酸)異常釋放[10]，較快頻率波缺失(特別是α波)；隨著CBF逐漸下降，細胞出現乳酸酸中毒，組織ATP水平降低，EEG背景頻率變慢，背景節律主要表現為θ波；當CBF降至大約17～18 ml/(100 g·min)時，背景節律以δ波占優勢，此時的CBF水平代表了一個關鍵的缺血閾值，在該閾值時神經元開始失去其跨膜電位梯度，隨著CBF進一步下降，神經元進行性死亡。在頸動脈閉塞的模型中，瞬間降至缺血閾值的CBF可導致EEG發生迅速且可逆的變化(20s內)[9]。在這種程度的低流量狀態下，細胞可能數小時內都不會發生梗死，EEG中仍可看到一些低頻電活動(主要是δ波)。但是隨著CBF繼續降低到梗死閾值[10～12 ml/(100 g·min)及以下]，EEG表現為電靜息，細胞損傷不可逆[11]。從缺血到梗死，EEG的動態演變過程為臨床干預AIS清晰地指明了治療時間窗。

動物實驗發現，CTP、CTA等影像學技術最快能夠在10 min內檢測到CBF下降時腦組織的缺血性變化[12]。相比之下，EEG在幾秒鐘內即可完成，并能夠隨著時間的推移連續監測。EEG的這些技術優勢可用于早期準確診斷CT結果陰性的腦梗死或DWI MRI與臨床檢查特征不匹配時的腦梗死，而且可有效評估溶栓治療后腦組織的血流恢復情況[13]。

圖1 CBF與細胞病理生理學和腦電圖(EEG)之間的關系[9～11]

2 腦電圖在急性缺血性卒中中的應用

2.1 有助于早期診斷 研究人員將急診室中疑似AIS患者，采用高密度陣列(256導聯)系統記錄3 min靜息EEG(AIS起病至EEG的中位時間為6.6 h)，發現：AIS者δ頻段功率和δ/α頻段功率比值(DAR)與所有其他疑似卒中患者相比，差異具有統計學意義，并且梗死體積越大，患側和健側DAR值越高[14]。Wu等則采用偏最小二乘法建模分析的密集陣列EEG對24例AIS患者進行腦功能檢測，發現全腦較高的δ功率或較低的β功率與較高NIHSS評分有很強的相關性，健側額頂區的δ功率隨著梗死體積的增加而顯著增加，可作為AIS神經生物標記物[15]。以上結果表明：(1)在AIS發病后數小時內，EEG檢測可識別大面積AIS患者，QEEG指數(δ功率、DAR)與梗死體積相關；(2)AIS發生后健側和患側大腦均可觀察到電生理變化。更進一步地，有研究對AIS、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)患者以及與之相匹配的健康對照組進行了EEG監測對比(TIA以卒中樣的神經體征和癥狀為特征，沒有明顯的結構性神經病理改變)，發現：(1)AIS患者存在顯著的δ功率增強，而TIA患者的α和β功率升高；(2)與健康對照組相比，兩組患者都表現出θ活動減弱[8]。在TIA和AIS后觀察到的急性θ衰減模式，以及僅在AIS后δ增強的模式，可認為是判定神經組織可逆性損傷和不可逆性損傷的特征性EEG模式。既往已有研究發現兩個臨界灌注閾值，一個是與缺血半暗帶內的可逆性神經功能缺損相關的“缺血閾值”，另一個是與缺血核心內的不可逆性功能衰竭和結構損傷相關的“梗死閾值”[11]。該研究中觀察到的θ衰減可能反映了在缺血閾值以下經歷低灌注的大腦中發生的急性變化，這種變化可以導致暫時性的功能改變，但不會造成結構損傷。相反，當達到不可逆性損傷的關鍵灌注閾值時，神經細胞死亡，梗死形成。綜上我們推測，θ功率的降低可作為短暫性神經功能惡化潛在的敏感但非特異性的生物標志物，而較高頻率的α和β活動增多可能是恢復過程的生物標志物。

2.2 動態監測病情 梗死組織周邊存在缺血半暗帶是AIS現代治療的基礎，及時恢復血流和改善組織代謝就可以搶救梗死周圍僅有功能改變的半暗帶組織，避免形成壞死。溶栓治療是目前最重要的恢復血流的方法，而溶栓前后的病情監測是保障治療成功的必要措施。目前CT灌注掃描(CTP)因可以方便快速并準確地識別可挽救組織和缺血核心的范圍，而被越來越多地采用[16]。然而，神經影像學在監測AIS危重時期腦缺血的演變情況具有一定的局限性，因此，EEG可能是一種可行的功能監測工具。有研究對15例AIS患者，在4.5 h內進行CTP和EEG記錄，將EGG與CTP結果進行比較發現：所有患者EEG表現均以慢δ頻率為主，且EEG上的異常δ波與CTP所確定的腦低灌注區相對應。這項初步研究的結果表明，EEG可提供有關大腦缺血受累區域的信息，有助于臨床動態評估病情和指導臨床治療[13]。此外，有臨床試驗發現，EEG可及時反應溶栓治療后缺血組織再灌注的變化。例如，在靜脈滴注重組組織型纖溶酶原激活劑 (rt-PA) 25 min后可觀察到δ功率顯著降低，比臨床癥狀改善早2 h[17]。更進一步地，Sheikh等[18]報道了兩例接受再灌注治療的AIS患者的EEG監測結果：1例(入院時NIHSS評分為15分)靜脈滴注rt-PA前DAR>12，用藥后暫時下降，但仍保持異常狀態(8.58)，隨后回升并維持在12以上，隨訪時明確再灌注治療失敗(出院時NIHSS：11，3 m時為中度殘疾)；另1例溶栓治療失敗后(DAR>7.5，NIHSS：19)行動脈內取栓術，術后DAR降至3.7以下，隨訪提示再灌注成功(出院時NIHSS：2)。以上結果表明，在一些潛在的臨床癥狀出現之前，持續EEG監測可以及時為溶栓治療的療效提供有效而可靠的臨床信息，為進一步治療(例如是否動脈取栓)的臨床決策提供客觀依據。由此，Simon等[19]對比分析AIS患者組與對照組間多項QEEG指標(EEG在治療前后以及全程記錄)發現：相對頻帶功率(δ、θ、α、β)、DAR、(δ+θ)/(α+β)比值(DTABR)等各項指標差異均有統計學意義(P<0.001)，其中DAR特異性及敏感性最高，最佳閾值為3.7。當DAR正常化并保持在臨界閾值以下時，再灌注治療可能更容易成功，若一直高于閾值則提示治療失敗。同樣，有一項來自澳大利亞的病例報告指出，動脈取栓術后DAR較術前明顯降低(術前10.8，術后3.3)，隨訪提示再灌注治療成功，再一次證明了DAR的可靠性[20]。

除了溶栓和取栓，研究人員利用EEG來確定各種治療方法在AIS中的潛在治療效果。例如Liao和他的同事利用EEG評估了大鼠大腦皮質在缺血性損傷后對周圍感覺刺激的神經和血管反應，發現在卒中后2.5 h內進行刺激可促進神經恢復和神經血管功能的保存，提示了AIS的最佳治療時間窗[21]。此外，臨床上一部分AIS患者也可采用適當升壓的方法促進低灌注區域的血流恢復。然而，過度升壓療法也可能導致AIS的進一步加重或是腦水腫。而應用EEG對AIS患者進行有效監測，并對AIS患者進行個體化升壓干預后發現：所有AIS患者在升壓處理前均有EEG背景活動減慢，而在個體化升壓干預后，這一現象有所改善，并與患者的神經學檢查的改善相一致[22]。

EEG與已知的成像技術(包括CTP、MRI等)相比，幾乎無禁忌證，更方便并能實時反應病情動態。然而目前臨床上AIS患者的EEG檢查并不常規，部分原因在于傳統EEG記錄很耗時，需要專門的工作人員，并且需使用電解質溶液來降低電極電阻，如果在卒中急性期進行，可能會讓患者感到不適。干電極腦電技術可直接應用于皮膚，不需要借助任何凝膠或糊狀物，很容易貼在頭部，且有研究證實無線干式腦電系統的信號質量與傳統的濕式腦電系統相當[23]，可有效應用于臨床。而最新的干電極腦電帽(dry cap electrode EEG，DEEG)系統更加簡便快捷，它能夠更高效的進行數據采集，即使在高阻抗的情況下也可以進行準確的腦電記錄，并允許在移動的患者中進行便攜式EEG記錄[24]，為EEG在AIS的廣泛臨床應用鋪平了道路。

2.3 有效預測AIS預后 EEG技術不僅能用于AIS的診斷和監測，而且能協助判斷AIS的預后。目前應用于臨床的AIS預后評定技術有特定頻率功率譜測量和BSI檢測。同時，EEG技術還可有效預判AIS患者出現繼發性癲癇的可能性。

2.3.1 功率譜測量 最初，Sainio等[25]報道：在AIS患者發病48 h內記錄的EEG中，高δ和或低α功率測量是評估不良預后的最可靠的QEEG指標。后續研究結果提示：δ功率經常隨著時間的推移而顯著改變，這取決于AIS的嚴重程度和演變，且這種變化與NIHSS評分相關[26]。DAR實質上量化了δ波功率的總體增量(相對于α波功率的變化)，在預測長期功能結果方面優于傳統的EEG指標[19]。DTABR則在DAR的基礎上增加了對θ、β波功率變化的敏感性，是卒中后短期和長期殘疾的有效預測因子。最近一項研究對151例前循環AIS患者分別在發病72 h內、出院時或卒中后7 d進行了EEG監測，并前瞻性隊列隨訪了12 m，分析比較他們的QEEG指數后發現：較高的DTABR和較低的α相對功率(α-RP)往往提示較嚴重的神經功能缺損(殘疾或死亡)[3]，其中α-RP與認知功能的恢復以及卒中后失語癥的改善呈正相關，也可預測蛛網膜下腔出血患者遲發性腦缺血的發展[27]。綜上所述，DTABR、α-RP可作為預測AIS預后的最佳QEEG指標。

此外，卒中后認知障礙的評定(如蒙特利爾認知評估MoCA和簡易精神狀態檢查MMSE)常常因患者虛弱、視力障礙、失語等各種癥狀而難以進行。已知較慢的背景節律頻率和或θ功率較高的患者發生卒中后認知障礙的概率較大，一項對35例大腦中動脈AIS患者進行EEG監測和MoCA評估的對比研究發現：患側枕部θ頻率范圍(4.2～7.6 Hz)內的相對功率增加是有無認知障礙的重要獨立預測因子，可為卒中后認知損害的早期預測提供信息[28]。Aminov等[29]則利用單通道無線EEG快速測定 AIS后的QEEG指標，發現有4項指標與90 d后的MoCA評分呈中度至高度相關：θ-RP、δ-RP、DAR、DTR(δ/θ)，其中DTR是預測AIS后較長期的認知功能的最佳指標。以上研究提示：QEEG可用來進行認知障礙的篩查和預測，該方法不用考慮癥狀的嚴重程度，結果也更顯客觀。

2.3.2 腦對稱指數檢測 BSI是大腦半球梗死的定量指標，定義為在1～25 Hz的頻率范圍內左右半球平均頻譜功率的相對差值的絕對值，取值在0到1之間。它可以反映AIS患者的兩個大腦半球的不對稱性，與NIHSS評分、功能性神經損傷程度呈顯著正相關。r-BSI由BSI修訂而來，該指數比原來的BSI更靈敏、更準確，可作為評估卒中康復效果的預后指標[30]。近期，有研究采用Logistic回歸分析結合AIS患者的連續腦電圖 (CEEG)監測，進一步優化了r-BSI，并探討其與患者短期預后的關系。發現：r-BSI能有效地表達腦缺血時雙側大腦半球的不對稱性，與NIHSS評分呈正相關，可有效提示AIS患者的短期預后[31]。Sheorajpanday等[32]提出了同源配對腦對稱指數 (pdBSI)，用于比較同源通道對的功率譜的不對稱性，而不是半球間的差異，在NIHSS評分為0或1的前循環AIS患者中，pdBSI是神經功能惡化的獨立預測因子。最近的一項研究則強調了BSI的方向性，以說明腦半球間不對稱的方向，并分別計算了不同頻段的BSI、方向性BSI、DAR，發現：患側相對于健側的低頻功率增加(即向患側不對稱)與卒中患者運動功能下降高度相關，方向性BSI(δ段)值的降低與卒中后早期神經功能的恢復有關[33]。

2.3.3 預判繼發性癲癇 卒中后癲癇發作(poststroke seizure，PSS)是AIS常見且非常重要的并發癥，根據卒中后發作時間的不同，可分為早期發作和晚期發作，晚期發作發生在卒中后至少2 w。研究表明，早期發作的PSS可能是由于急性神經元損傷、谷氨酸等興奮性神經遞質異常釋放、離子通道功能障礙和血屏障破壞所致；而晚期發作的PSS可能是由于繼發性膠質瘢痕形成，同時細胞膜特性改變、慢性炎癥反應、神經變性、突觸可塑性改變，最終導致過度興奮，以及神經元活動的同步性增加[34，35]。EEG可以敏感地捕捉到這些病理改變，進而預測PSS的發生。

已有研究發現，在AIS急性期，常規EEG檢測到癲癇樣放電活動的患者一般表明發生癲癇的可能性增加，通常預后較差[36]，如棘波、尖波、單側周期性放電(LPDs)、雙側獨立周期性放電(BIPD)、廣泛性周期性癇樣放電，以及顳葉間歇性δ活動等。Mecarelli等[37]對232例AIS患者進行了EEG檢查(入院24 h內)，發現84%的患者表現為局灶性或彌漫性電活動減慢，6%的患者出現LPDs，10%的患者有其他癲癇樣異常。對這批患者臨床隨訪1 w后發現：局灶性或彌漫性電活動減慢的患者無一例發生癲癇發作，出現LPDs的患者中85.7%有癲癇發作，有其他癲癇樣異常的患者中13%出現局灶性癲癇發作；而在EEG表現為LPDs且有癲癇發作的患者中，71%的發作發展為癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)，其中90%發展為驚厥性SE。以上研究表明：卒中早期LPDs類癇樣放電活動可作為PSS的獨立預測因子。

3 結語和展望

EEG可以在復雜的醫療環境中安全且快速地研究大腦功能，并有效提示是否存在大面積急性腦梗死。此外，與已成熟應用臨床的影像學檢查相比，尤其是在重癥監護環境中，EEG數據更容易獲得且有利于實時監測，可及時反映治療效果并能客觀提示患者預后。然而，目前臨床上EEG系統仍需專人操作，記錄耗時，有時甚至需借助電解質溶液來降低電極電阻，難以用作疑似卒中患者的常規檢查。因此，未來需要進一步研發出更精準、更方便的干電極腦電技術(例如DEEG)，并確定具有高特異性和敏感性的EEG指標(臨床標志物)，可以模擬心電圖對急性胸悶、胸痛患者的評估，從而引導醫護人員對病情做出迅速判斷，更快地進行臨床干預，以改善患者的預后。