血嗜酸性粒細(xì)胞在肺結(jié)節(jié)良惡性判斷中的價(jià)值

魏 威，梁凱軼，余艷芳，屠春林，趙開(kāi)順，周 慧

（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科1，放射科2，上海 201800）

原發(fā)性支氣管肺癌（primary bronchial lung cancer）簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌（lung cancer），是我國(guó)及世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]，5 年生存期僅為15.6%[2]。肺癌早期無(wú)癥狀，當(dāng)出現(xiàn)癥狀而就診時(shí)，80%的患者已經(jīng)到了晚期[3]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是肺癌公認(rèn)的最有效的治療方式。肺內(nèi)直徑≤3 cm 的類(lèi)圓形或不規(guī)則形病灶即為肺結(jié)節(jié)，影像學(xué)表現(xiàn)為單發(fā)或者多發(fā)，邊界清晰或不清晰[4]。目前，肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，也是難點(diǎn)之一，如何準(zhǔn)確判斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，為患者帶來(lái)最大的獲益是關(guān)注的重點(diǎn)。本研究選擇2017 年1 月-2019 年12 月在上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院就診，并經(jīng)穿刺取得病理診斷的肺結(jié)節(jié)患者72 例為研究對(duì)象，收集患者的臨床資料，探討惡性肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，旨在為該病的預(yù)防、早期診斷和治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月-2019 年12 月在上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院放射科行CT引導(dǎo)下穿刺的肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，共72 例，其中女23 例，男49 例；年齡24～87 歲，結(jié)節(jié)直徑5～30 mm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺內(nèi)的病灶直徑≤30 mm；②每例患者均經(jīng)穿刺活檢取得組織標(biāo)本，并獲得病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②基礎(chǔ)腫瘤病史；③合并有肺炎、肺不張、胸腔積液。根據(jù)病理結(jié)果分為惡性組和非惡性組，其中惡性組43 例，主要包括腺癌23 例、鱗癌15 例、肉瘤樣癌1 例、透明細(xì)胞癌1 例、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌1 例，未能分型的非小細(xì)胞癌2 例；非惡性組29 例，主要包括炎癥22例、結(jié)核4 例、韋格納肉芽腫1 例、硬化性血管瘤1例、錯(cuò)構(gòu)瘤1 例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 血液指標(biāo)：白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、白蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、NLR、總膽紅素、CEA、CYFRA211、NSE、SCC-Ag。

1.2.2 影像學(xué)檢查 使用64 層螺旋CT，從肺尖端到肋膈角進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流110 mAs，層厚1 mm，螺距0.875，矩陣512×512，視野320 mm×320 mm。掃描結(jié)束后，對(duì)肺和縱隔窗行常規(guī)層厚的重建，對(duì)患者病灶行1 mm 層厚的薄層CT 重建。胸部CT 顯示結(jié)節(jié)邊界清晰、密度均勻、有鈣化者判定為良性病灶；胸部CT 顯示浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、輪廓不清、密度不均勻，邊緣有毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征者判定為惡性病灶[5]。由放射科有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)判斷肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的使用（）表示，不符合正態(tài)分布的使用[M（P25-P75）]表示，比較采用t檢驗(yàn)或Z檢驗(yàn)，篩選出危險(xiǎn)因素，利用二項(xiàng)Logistic 回歸分析從中篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用影像學(xué)良惡性及血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)算每例患者肺結(jié)節(jié)惡性腫瘤的概率，與病理診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”比較，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 惡性肺結(jié)節(jié)的單因素分析 兩組血小板、血嗜酸性粒細(xì)胞、血CEA、血CYFRA211、血NSE 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、血白細(xì)胞、血中性粒細(xì)胞、血淋巴細(xì)胞、血單核細(xì)胞、血白蛋白、NLR、總膽紅素、SCC-Ag 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較[，M（P25-P75）]

表1 兩組一般資料比較[，M（P25-P75）]

2.2 惡性肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析 納入單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，包括血小板、血嗜酸性粒細(xì)胞、血CEA、血CYFRA211、血NSE，采用逐步回歸（Forward LR）的方法進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示血嗜酸性粒細(xì)胞是肺結(jié)節(jié)惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而其他因素與結(jié)節(jié)的良惡性無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 Logistic 回歸多因素分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)ROC 曲線(xiàn) 根據(jù)上述多因素Logistic 回歸分析結(jié)果得出，血嗜酸性粒細(xì)胞是肺結(jié)節(jié)惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的良惡性，繪制ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0.801，靈敏度為83.50%，特異度為69.30%，而影像學(xué)鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性繪制ROC 曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積為0.850，靈敏度為86.10%，特異度65.30%，其靈敏度高于嗜酸性粒細(xì)胞，而特異度較血嗜酸性粒細(xì)胞低，見(jiàn)圖1。

圖1 嗜酸性粒細(xì)胞預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，準(zhǔn)確判斷其性質(zhì)，可顯著改善肺癌預(yù)后，大幅降低肺癌的病死率[6]。因此，準(zhǔn)確判斷肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)，對(duì)臨床治療決策和患者的長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。但臨床實(shí)際應(yīng)用中，由于肺結(jié)節(jié)病變小，無(wú)明顯癥狀，且對(duì)有創(chuàng)檢查指征的合理判斷存在爭(zhēng)議等原因，給肺結(jié)節(jié)的診斷與治療帶來(lái)了很大困難。因此，收集患者臨床資料，篩選肺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行鑒別診斷，并結(jié)合患者的實(shí)際情況，給予合理治療，是診治肺結(jié)節(jié)的根本途徑。

血清腫瘤標(biāo)記物的異常早于影像學(xué)的異常表現(xiàn)[7]。目前，血清腫瘤標(biāo)記物在臨床上已廣泛用于腫瘤的篩查和診斷，包括CEA、CYFRA211、NSE 及SCC-Ag[8]。研究表明[9]，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，接受VEGFR 抑制劑Linifanib 治療的患者，使用傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物CEA 和CYFRA211 作為預(yù)測(cè)因子具有重要意義。現(xiàn)有研究證實(shí)[10]，在非小細(xì)胞肺癌中，腫瘤標(biāo)志物CYFRA211 與EGFR 突變有關(guān)。隨著高分辨CT 薄層掃描的應(yīng)用，還可以通過(guò)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征來(lái)分析判斷結(jié)節(jié)的性質(zhì)[11，12]。本研究結(jié)果顯示，兩組血小板、血嗜酸性粒細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明血小板、血嗜酸性粒細(xì)胞可能有助于肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別。兩組年齡、血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血清白蛋白、血NLR、血總膽紅素、SCC-Ag 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組血CEA、血CYFRA211、血NSE 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與我國(guó)李艷萍[13]、李笑瑩[14]、雷晴[15]等的研究一致，應(yīng)用繪制ROC 曲線(xiàn)，計(jì)算曲線(xiàn)下面積分別為0.801 和0.850，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)良惡性的靈敏度高于血嗜酸性粒細(xì)胞，血嗜酸性粒細(xì)胞的特異度高于影像學(xué)良惡性。

嗜酸性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的原始細(xì)胞，存在于所有脊椎動(dòng)物中。早期對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的研究主要集中在寄生蟲(chóng)感染和過(guò)敏性疾病中的作用，后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞在包括胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮癌等多種實(shí)體腫瘤中也明顯升高[15，16]。而嗜酸性粒細(xì)胞在肺部腫瘤患者血清中是否升高仍有待進(jìn)一步研究。本研究經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血嗜酸粒細(xì)胞升高是肺結(jié)節(jié)惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），血嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)值越高，肺結(jié)節(jié)的惡性可能性越大，提示通過(guò)判斷嗜酸性粒細(xì)胞的水平有助于早期發(fā)現(xiàn)肺惡性腫瘤，但嗜酸性粒細(xì)胞參與肺惡性腫瘤的具體機(jī)制仍不清楚。研究顯示，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是癌癥生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵因素[17]，許多細(xì)胞如細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等，在TME 中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤或者抗腫瘤的作用，而嗜酸性粒細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中可能是通過(guò)FOG1（friend of GATA 1）增加GATA1 和GATA2 基因的表達(dá)和活性，產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞前體[18]，成熟的嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)各種受體、黏附分子和整合素，以IL-5 依賴(lài)的方式促進(jìn)其從骨髓轉(zhuǎn)移到血液，在與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的粘附分子，如細(xì)胞內(nèi)粘附分子1（ICAM1）和血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1）相互作用后，嗜酸性粒細(xì)胞在不同細(xì)胞類(lèi)型傳遞的趨化信號(hào)下向腫瘤微環(huán)境（TME）遷移，從而參與促腫瘤形成過(guò)程[19]。

綜上所述，血嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)是判斷非結(jié)節(jié)良惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)肺結(jié)節(jié)影像學(xué)良惡性的表現(xiàn)，再結(jié)合血嗜酸性粒細(xì)胞的變化，可以提升判斷肺部結(jié)節(jié)惡性的靈敏度和特異性，但嗜酸性粒細(xì)胞促腫瘤表型的確切信號(hào)通路和機(jī)制目前還不明確，需要進(jìn)一步研究。