胃癌病人化療所致惡心嘔吐危險(xiǎn)因素分析及列線圖預(yù)測模型構(gòu)建

黃桂玲，林 慧，劉燕珍

世界范圍內(nèi)胃癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第5位，死亡率位居第3位[1]。隨著分子靶向治療、免疫治療快速發(fā)展，胃癌的綜合治療水平取得重大進(jìn)步，但化療仍是主要的治療方法[2]。化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是化療過程中最令人痛苦和擔(dān)憂的副作用之一，導(dǎo)致食欲缺乏、體重減輕、社交活動(dòng)減少，對病人的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重負(fù)面影響，甚至引起脫水和死亡等嚴(yán)重后果；同時(shí)使得病人延遲給藥、劑量減少、中止化療，從而降低抗腫瘤的療效[3-4]。日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Japan Society of Clinical Oncology,JSCO)、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)根據(jù)化療藥物催吐風(fēng)險(xiǎn)分為高度、中度、低度和輕微4個(gè)等級，并推薦使用相應(yīng)的止吐藥物。然而，即使嚴(yán)格按照指南進(jìn)行預(yù)防,但高達(dá)40%～70%的化療病人未能完全控制惡心嘔吐[5-6]。本研究評估在標(biāo)準(zhǔn)的止吐方案下胃癌化療病人CINV發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素，建立可靠的列線圖預(yù)測模型，為臨床醫(yī)護(hù)人員對預(yù)防CINV的決策提供重要借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2020年12月福建省腫瘤醫(yī)院的189例胃癌病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為胃腺癌；②采用Folfox方案(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)或TF化療方案(紫杉醇類+5-氟尿嘧啶)；③所有病人按照J(rèn)SCO、NCCN制定的指南使用止吐藥物；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸梗阻；②既往腹部放療史；③精神障礙；④使用阿片類藥物等致吐藥物。

1.2 CINV的防護(hù)措施 ①健康宣教：入院時(shí)向病人解釋化療的目的及CINV等相關(guān)副作用，使病人掌握相關(guān)知識(shí)并做好心理準(zhǔn)備。②心理輔導(dǎo)：入院時(shí)常規(guī)評估心理狀況，對出現(xiàn)的抑郁、焦慮癥狀等心理問題進(jìn)行疏導(dǎo)。③藥物治療：化療藥物給藥后24 h出現(xiàn)惡心嘔吐稱為急性CINV，24 h到5 d出現(xiàn)稱為“延遲性CINV”[7]。本研究中的胃癌化療藥物均屬于中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)JSCO和NCCN指南[8-9]的建議，急性期使用地塞米松聯(lián)合5-羥色胺受體拮抗劑，延遲期使用地塞米松單一治療。④生活指導(dǎo)：培養(yǎng)良好的作息時(shí)間，勞逸結(jié)合，避免過度勞累；戒煙限酒，清淡飲食，鼓勵(lì)多攝入新鮮蔬菜、水果[10]。

1.3 CINV資料收集方式 惡心表現(xiàn)為上腹部不適、緊迫欲吐的主觀感覺。嘔吐是胃內(nèi)容物通過口腔排出的客觀事實(shí)。化療前發(fā)放表格，要求病人根據(jù)自身出現(xiàn)惡心嘔吐的時(shí)間及次數(shù)進(jìn)行記錄。從化療當(dāng)天開始記錄，連續(xù)5 d。住院期間由責(zé)任護(hù)士每日查看表格并詢問病人再次確認(rèn)。添加病人微信，病人出院后繼續(xù)記錄惡心嘔吐的數(shù)據(jù)，通過微信將記錄內(nèi)容發(fā)送研究人員。

2 結(jié)果

2.1 CINV的危險(xiǎn)因素分析 共有37.6 %(71/189)病人出現(xiàn)CINV。Logistic單因素分析表明，CINV與婚姻狀況、職業(yè)、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往CINV病史、高血壓、糖尿病、貧血、低白蛋白血癥、手術(shù)治療、腫瘤分期、合用靶向藥物以及化療方案無關(guān)(P>0.05)，與年齡、性別、飲酒史、暈動(dòng)癥史、化療次數(shù)有關(guān)(P<0.05)。見表1。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析。多因素分析表明年齡、性別、飲酒史、暈動(dòng)癥史、化療次數(shù)是CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

(續(xù)表)

表2 影響胃癌化療病人CINV的多因素分析

2.2 CINV列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立 將年齡、性別、飲酒史、暈動(dòng)癥史、化療次數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型(見圖1)，計(jì)算模型的C指數(shù)為0.776(95% CI[0.704,0.849])，繪制ROC曲線下面積為0.759(95% CI[0.688,0.830])，敏感度為68.6%，特異度為69.0%，見圖2。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=1.734，P=0.988。使用Bootstrap進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，B=1000進(jìn)行重復(fù)抽樣，結(jié)果顯示預(yù)測模型與實(shí)際情況一致性較好，見圖3。

圖1 胃癌化療病人CINV列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 列線圖模型的ROC曲線驗(yàn)證

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證

3 討論

CINV的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，涉及多個(gè)遞質(zhì)和受體[11]。在過去10年，預(yù)防性止吐藥物(如5-羥色胺拮抗劑和NK-1拮抗劑等)取得重大進(jìn)展，CINV的預(yù)防策略已發(fā)生革命性的進(jìn)步。基于指南的止吐藥物可預(yù)防多數(shù)病人的CINV，但仍有部分病人無法緩解[12]。本研究中胃癌化療藥物均屬于中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，使用地塞米松聯(lián)合5-羥色胺受體拮抗劑后CINV的發(fā)生率仍高達(dá)37.6%。NCCN指南對高度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的病人推薦在中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)止吐藥物基礎(chǔ)上加用神經(jīng)激肽1受體拮抗劑[8]。CINV管理的重點(diǎn)在于預(yù)防，由于神經(jīng)激肽1受體拮抗劑費(fèi)用昂貴，需要預(yù)測胃癌化療病人出現(xiàn)CINV的風(fēng)險(xiǎn)，對高危人群選擇性加強(qiáng)使用神經(jīng)激肽1受體拮抗劑進(jìn)行管理。

先前已有研究證實(shí)多個(gè)因素與CINV有關(guān)[13]，本研究繪制列線圖具有直觀簡潔、可視便捷的優(yōu)點(diǎn)，有利于為臨床醫(yī)師提供簡便、快捷的預(yù)測工具。本研究使用Bootstrap自抽法對CINV高危因素建立的列線圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C指數(shù)為0.776(95% CI[0.704,0.849])，表明區(qū)分度良好。校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示預(yù)測模型與實(shí)際觀測結(jié)果一致性較好，表明模型具有預(yù)測效能準(zhǔn)確。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=1.734，P=0.988，表明擬合優(yōu)度良好。繪制ROC曲線下面積為0.759(95% CI[0.688,0.830])，也證實(shí)列線圖的有效性。

本研究中年輕病人比高齡病人更容易出現(xiàn)CINV。原因考慮為惡性腫瘤對人體是重大創(chuàng)傷源，年輕病人社會(huì)閱歷淺，心理承受能力弱，更容易出現(xiàn)傷感、沮喪、好哭泣、焦慮、恐懼等情感障礙，軀體上表現(xiàn)為食欲減退、惡心嘔吐等癥狀。多項(xiàng)研究證實(shí)，年輕病人出現(xiàn)CINV的風(fēng)險(xiǎn)更高[14-17]。本研究中女性出現(xiàn)CINV的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。有研究將17項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析表明女性出現(xiàn)CINV的發(fā)生率是男性2.79倍(95% CI [2.26,3.44])[14]。化療藥物對卵巢功能造成嚴(yán)重不良影響，引起卵巢功能減退、早衰、藥物性閉經(jīng)，使體內(nèi)雌激素水平嚴(yán)重下降，內(nèi)分泌功能紊亂，加重病人惡心嘔吐的癥狀[18]。本研究中有飲酒史病人CINV的發(fā)生率比未飲酒病人更低。人體攝入乙醇后消化道直接吸收乙醇，運(yùn)輸?shù)礁闻K中分解，乙醇刺激大腦的嘔吐中樞。長期飲酒后大腦對外界的刺激形成耐受，對包括化療藥物在內(nèi)的應(yīng)激源不易形成嘔吐反射。化療藥物無差別抑制快速分裂的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，造成消化道黏膜損傷、肝功能受損等副作用。化療期間飲酒進(jìn)一步損害胃腸道黏膜，同時(shí)乙醇需要在肝臟內(nèi)代謝，對肝臟造成極大負(fù)擔(dān)。因此，即使飲酒史是CINV的保護(hù)因素，但整個(gè)化療期間仍需限制乙醇的攝入。本研究中有暈動(dòng)癥史是CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究通過多中心、前瞻性、觀察性研究分析190例接受中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物病人發(fā)現(xiàn)暈動(dòng)史是CINV的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR:3.89,95% CI[1.49,10.19])[19]。暈動(dòng)癥病人容易受外界的搖擺、顛簸、加速運(yùn)動(dòng)等刺激出現(xiàn)惡心嘔吐。因此，暈動(dòng)癥病人也容易受到化療藥物的影響。化療次數(shù)>3次的病人出現(xiàn)CINV是化療次數(shù)≤3次的2.963倍。化療藥物屬于劑量限制性毒性，藥物的毒副作用隨著劑量的增多而蓄積體內(nèi)。

本研究不足之處：①單中心研究且病例相對較少，可能存在選擇偏差；②未進(jìn)行外部驗(yàn)證，特別是由不同研究中心進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，即使在標(biāo)準(zhǔn)止吐方案下胃癌化療病人中CINV的發(fā)生率高且嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。年齡、性別、飲酒史、暈動(dòng)癥史、化療次數(shù)是CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所構(gòu)建的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型具有良好的可靠性和準(zhǔn)確性，為臨床醫(yī)護(hù)人員給病人提供個(gè)體化、精準(zhǔn)的治療提供重要的參考。