雷珠單抗和康柏西普玻璃體腔注射治療視網膜分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫患者的有效性

王 韜

視網膜靜脈阻塞（RVO）為臨床常見病、多發病，是因視網膜血管病理性改變所致。依照具體阻塞位置，本病分為視網膜分支靜脈阻塞（BRVO)以及視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）。局部循環回流障礙會引發視網膜廣泛性出血與黃斑水腫。RVO所引發的黃斑水腫是導致病患出現視力下降的重要原因。近年來，相關研究證實，因RVO所引致的黃斑水腫疾病發展與血管內皮生長因子（VEGF）密切相關[1]。因此，對于RVO繼發性黃斑水腫患者來講，應對其開展玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療[2]。目前，此類治療方式被越來越多的醫生所應用。雷珠單抗以及康柏西普為目前應用頻次較高的兩類治療RVO繼發性黃斑水腫的抗VEGF藥品。本研究就雷珠單抗和康柏西普玻璃體腔注射治療BRVO引起的黃斑水腫患者的有效性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月江蘇省常熟市第一人民醫院收治的132例BRVO所引發的黃斑水腫患者為研究對象，按照治療方法不同分為對照組與觀察組，各66例。對照組男41例，女25例，平均年齡（60.78±8.12）歲，合并2型糖尿病15例、原發性高血壓31例；觀察組男42例，女24例，平均年齡（60.94±8.72）歲，合并2型糖尿病16例、原發性高血壓30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）RVO繼發性黃斑水腫；2）眼壓正常；3）自愿參與試驗，簽署了知情同意書；4）臨床資料齊全。排除標準：1）妊娠、哺乳期；2）晚期癌癥；3）肝腎功能嚴重不全；4）嚴重心腦血管疾病；5）存在重度屈光間質混濁影響眼底觀察的疾病；6）有內眼手術史。

1.2 治療方法

1.2.1 光學相干斷層成像（OCT）檢查 本試驗應用德國Zeiss公司所生產的CirrusHD-OCE型光學相干斷層成像設備，對患者開展黃斑OCT檢查工作，應用設備自動測量患者患眼的中心凹視網膜內界膜直至視網膜色素上皮層間的垂直距離，即黃斑中心凹厚度（CMT）。

1.2.2 最佳矯正視力（BCVA）檢查 于標準化照明條件下，應用國際標準對數視力表對患者開展檢查，并將其轉變為LogMAR視力方便統計。視力指數為0.01、手動為0.001。

1.2.3 眼底血管熒光造影（FFA）檢查 應用德國海德堡血管造影系統，對患者開展FFA檢查。將共計3 ml的20%熒光素鈉加入到2 ml無菌注射用水中，于受試者肘靜脈迅速推入，查看整個造影過程，具體造影時間應在10 min以上。

1.2.4 玻璃體腔注射 相關手術的實施在本院眼科層流手術室內。患者在進行手術前，連續3 d應用5%左氧氟沙星滴眼液（四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20203457）滴眼。整個手術操作在無菌條件下進行，同時做好消毒。

應用丙美卡因（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準字H20103352）完成表面麻醉，共計3次。使用開瞼器進行開瞼，后利用專業注射針頭在受試者角鞏膜緣后3～5 mm位置進針，朝向眼球核心方向刺入，同時保證針頭在玻璃體腔之中。對照組患者注入劑量為0.5 mg雷珠單抗（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注冊證號S20181010），觀察組患者注入劑量為0.5 mg康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012）。后退針，應用棉棒對操作位置壓迫，時間為1 min。術后，在患者的結膜囊內涂抹左氧氟沙星眼膏（沈陽興齊眼藥股份有限公司，國藥準字H10940177）。包好術眼，術后1 d即可開放術眼，后繼續應用濃度為0.5%左氧氟沙星滴眼液連續滴眼3 d，目的在于預防感染發生。

1.3 觀察指標

1）比較兩組患者注射次數（康柏西普/雷珠單抗）；2）比較兩組患者干預前后CMT情況；3）比較兩組患者干預前后BCVA變化情況；4）比較兩組患者術后不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組注射次數比較

觀察組患者注射（1.67±0.71）次，對照組注射（1.92±0.66）次。與對照組比較，觀察組注射次數更少，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組CMT比較

與干預前比較，兩組患者干預后1、3、6及12個月CMT下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；各個隨訪時間點組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者CMT比較(μm,±s)

表1 兩組患者CMT比較(μm,±s)

組別 例數 干預前 干預后1個月 干預后3個月 對照組 66 541.26±99.63 321.25±44.25 288.63±48.63 觀察組 66 530.25±105.26 313.25±48.52 271.26±52.26 干預后6個月 干預后12個月275.63±41.24 262.36±45.26 266.52±48.63 255.26±44.29 t值 0.526 0.177 0.165 0.082 0.152 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 兩組BCVA變化情況比較

干預后1、3、6及12個月，兩組BCVA與干預前比較升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；各個隨訪時間點組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者BCVA變化情況比較(±s)

表2 兩組患者BCVA變化情況比較(±s)

組別 例數 干預前 干預后1個月 干預后3個月 對照組 66 0.74±0.21 0.54±0.22 0.32±0.17 觀察組 66 0.71±0.19 0.45±0.16 0.31±0.22 干預后6個月 干預后12個月0.30±0.13 0.29±0.16 0.29±0.14 0.28±0.08 t值 0.042 0.139 0.054 0.027 0.018 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 兩組術后不良反應發生情況比較

在對兩組患者開展治療、隨訪過程中，沒有發現繼發性青光眼、眼內炎、眼壓上升等并發癥。對照組以及觀察組分別有2例患者出現球結膜下出血情況，未經特別處理，遂即好轉。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

RVO為臨床常見病、多發病，其造成的黃斑水腫是導致患者視力降低的重要原因[3]。目前，臨床在治療黃斑水腫方面仍以針對病因治療為主，具體方法主要包括聯合治療、手術、激光、藥物等治療。不同種類的治療所得出的結果也不盡相同[4]。視網膜激光光凝一度被認為是此疾病的標準治療方案。隨著我國醫學技術的不斷進展，上述手術的弊端也有所顯現。激光光凝法能夠有效消退黃斑水腫，但該方案并不能提升患者的視力水平。另外不容忽視的是，此項治療還有可能引發患者視野以及視力功能進一步受損。所以說，抗VEGF藥物的出現使RVO繼發性黃斑水腫的治療邁入了嶄新階段。

所謂抗VEGF療法，主要指的是阻斷VEGF受體和VEGF結合的治療方式。該法能夠有效阻斷介導新生血管生成的相關信號轉導通路，達到抑制血管異常增生的目的。和正常人相比，黃斑水腫疾病患眼內的VEGF水平明顯升高，并且具體水平與水腫程度正相關[3]。因此，對患者開展抗VEGF治療能夠有效緩解其黃斑水腫程度。

康柏西普以及雷珠單抗為治療此疾病的兩類常用藥物。雷珠單抗為5%人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體Fab片段。其只有1個位點能夠和VEGF結合，但同時其能夠與全部VEGF降解片段、異構體相結合。VEGF-A為雷珠單抗主要結合部位。另外，存在生物活性的裂解片段VEGF110也能夠促進新生血管生成。康柏西普是一種中國倉鼠卵巢細胞表達的一類100%人源化重組融合蛋白質。其核心區域經由人VEGF-1內的免疫球蛋白樣區域2、人免疫球蛋白Fc片段以及VEGF-2內免疫球樣蛋白區域3、4共同構成。該藥物有著親和力強、多靶點、作用時間長久等特征，能夠有效阻斷VEGF-A一切亞型、人胎盤生長因子（PLGF）和VEGF-B。在此同時也能夠實現全面穿透視網膜，其經過競爭性抑制方式抑制VEGF和相關受體結合，并及時阻止VEGF家族受體激活，用以全面抑制新生血管生成與內皮細胞過度增殖[4]。

有文獻[5]針對于RVO黃斑水腫患者開展一次性玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普治療，經半年隨訪對比兩組受試者黃斑厚度水平和視力。結果表明，與雷珠單抗相比，康柏西普所取得的效果明顯更好。但本研究應用1+促進自然療法（1+PRN）的治療方法對患者開展治療，結果表明，與治療前相比，兩組患者治療后效果差異有統計學意義，各隨訪時間點組間CMT與BCVA比較差異無統計學意義，與上述報道不同。由于康柏西普以及雷珠單抗為常用的抗VEGF藥物，因而沒有辦法實現完全摧毀滲漏毛細血管，上述藥物僅能夠在一定時間內對液體滲漏加以抑制。另外，兩種藥品的有效作用時間均較短，雷珠單抗半衰期約為2.88 d、而康柏西普則為4.20 d。通過玻璃體腔內給藥的方式，藥品濃度降低，患者有可能再次出現黃斑水腫，需要重復注射。因此，在對患者開展疾病治療期間內，醫生應當對其進行按期、按時隨訪，及時給藥，應用以上兩種藥物治療疾病，均能夠取得較為滿意的效果。

就注射次數方面而言，相關研究表明，與對照組比較，觀察組注射次數更少[6]。之所以出現這種結果，主要原因有以下兩點：1）與雷珠單抗比較，康柏西普的分子結構與VEGF親和力更高，在結合之后，其復合物的結構穩定性更高，代謝緩慢，因此藥物作用時間相對更長。2）本研究所納入的樣本量較少，未能排除受試者全身情況以及每例患者對于藥物的敏感性差異。

本試驗屬于回顧性非隨機對照臨床研究，和前瞻性隨機對照研究所得結果相比存在一定偏倚，今后需要進行多中心、大樣本隨機對照研究，用以證實上述結果。

綜上所述，針對BRVO引起的黃斑水腫患者，應用雷珠單抗或康柏西普玻璃體腔注射治療均能取得滿意效果。與雷珠單抗比較，應用康柏西普治療能減少注射次數。