機器人與腹腔鏡胃癌根治術療效的Meta 分析

張曉倩，張 旺，宋云林

（1.新疆醫科大學第一附屬醫院重癥醫學二科，新疆 烏魯木齊，830001；2.新疆維吾爾自治區人民醫院胃腸腫瘤外科）

胃癌是常見的惡性腫瘤，其死亡率在全球癌癥中排名第三[1]。在中國，胃癌也是癌癥相關死亡的主要原因，晚期患者的存活率較低，復發率較高[2]。盡管胃癌的治療已在多個學科取得了良好進展，但根治性切除仍被認為是最有效的治療方法[3-4]。自1994 年報道了首例腹腔鏡輔助Billroth Ⅰ胃部分切除術后，腹腔鏡胃癌根治術是目前胃癌的主要治療手段[5]。但腹腔鏡胃切除術（laparoscopic gastrectomy，LG）亦存在一定局限性，包括成像效果差、限定空間內器械操作效果差、手震顫。2002 年世界上第一臺達芬奇機器人根治性胃大部切除術完成[6]。后續研究證明了機器人胃切除術（robotic gastrectomy，RG）在胃癌根治術中的安全性、有效性。但這些研究幾乎都是小樣本單因素設計研究，并且主要集中在RG 的預后，因此，我們進行了更新的Meta分析，以期對兩種術式進行更全面的評估。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以（gastric cancer or gastric carcinoma or gastric neoplasms or stomach cancer）AND gastrectomy AND（laparoscopic or laparoscopy）AND（robot or Da Vinci）為英文檢索詞；以“胃癌與胃切除術與腹腔鏡與（達芬奇或機器人）”為中文檢索詞；檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國期刊全文數據庫、萬方及維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等醫學數據庫，檢索時間為2010 年1 月1 日至2020 年12月31 日。檢索過程及結果見表1。

1.2 納入標準 （1）術前胃鏡或術后病理證實為胃癌；（2）對比分析RG 與LG 的臨床安全性與可行性的研究；（3）提供有效的術后預后的數據分析結果；（4）術前無新輔助治療、術后無放化療。

1.3 排除標準 （1）非對照研究，如個案報告、評論、會議論文、綜述、海報等；（2）非胃癌的研究，如胃良性腫瘤、減重手術；（3）病例中包括既往腹部手術史；（4）病例中包括中轉開腹；（5）缺乏足夠統計分析數據；（6）同一中心同一時期的重復研究，選擇研究較詳盡、樣本量較大的研究；（7）限于研究人員的語言水平，僅限于中文與英文研究。

1.4 數據提取 兩名研究員按照上述納入與排除標準仔細獨立地審查所納入的研究，并提取有效數據。數據包括研究的基本特征，包括作者、出版年份、國家、每組病例數、年齡、體重指數、TNM 分期及胃切除部位、方式，手術相關預后指標包括術后住院時間、術中出血量、術后住院時間、術后首次排氣時間、術后早期總并發癥發生率、近遠端切緣距離。如果存在不同意見，則進行充分討論，做出最終決定，并對結果進行核對。如發現爭議問題，則提交至討論小組，通過討論決定結果。

1.5 質量評估 采用紐卡斯爾渥太華文獻質量評價量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評估納入研究的質量。此量表評估了隊列研究中數據的可比性及結果的確定性，NOS 評分范圍為0～9 分，NOS≥6 分為研究質量較好，可納入研究。

1.6 統計學處理 采用Stata 12 軟件進行數據分析。連續性變量使用加權均數差（weighted mean difference，WMD）評估，二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）評估。以I2進行異質性檢驗。當0≤I2＜25%時，說明各項研究間異質性小，25%≤I2＜50%說明各項研究間異質性較小，50%≤I2＜75%說明各項研究間異質性較大，75%≤I2≤100%說明各項研究間異質性大。當I2≥50%時，采用隨機效應模型；否則，采用固定效應模型。顯著性水平設定為P＜0.05。同時，對術后早期并發癥進行發表偏倚檢驗（Egger 檢驗，P＜0.1 有統計學意義）及敏感性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 根據檢索詞共獲得589 篇文獻，排除重復文獻292 篇。通過閱讀題目與摘要排除227篇，其中包括非胃癌、非對照研究。通過仔細閱讀篩選出的70 篇文獻全文，根據排除標準排除46 篇，剩余24 篇文獻均為觀察性研究，對其進行NOS 質量評估，排除結果非良好的文獻10 篇，最終納入14 篇文獻進行此次Meta 分析，對14 篇文獻進行非隨機對照實驗方法學質量評估，各項研究評分結果中位數為12 分。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本資料見表1，質量評估見表2。

表1 納入文獻的基本資料

表2 納入文獻的質量評估

圖1 檢索過程及結果

2.2 數據分析結果

2.2.1 手術時間 13 篇文獻[7，9-20]報道了手術時間，Meta 分析結果顯示，RG 組手術時間長于LG 組（WMD=29.533，95%CI:17.55～41.51，P＜0.001），各項研究間異質性顯著（I2=93.9%），見圖2。

圖2 兩組手術時間的比較

2.2.2 術中出血量 11 篇文獻[7，9-14，17-20]報道了術中出血量，Meta 分析結果顯示，RG 組術中出血量少于LG 組（WMD=-40.68，95%CI:-57.32～-24.03，P＜0.001），各項研究間異質性顯著（I2=91.8%），見圖3。

圖3 兩組術中出血量的比較

2.2.3 術后首次排氣時間 9 篇文獻[7，9-14，18，20]比較了兩組術后首次排氣時間，Meta 分析結果顯示，RG組術后首次排氣時間更短（WMD=-0.31，95%CI:-0.48～-0.15，P＜0.001），各項研究間異質性小（I2=24.0%），見圖4。

圖4 兩組術后首次排氣時間的比較

2.2.4 術后住院時間 13 篇文獻[7-8，10-20]比較了兩組術后住院時間，Meta 分析結果顯示，RG 組術后住院時間短于LG 組（WMD=-0.85，95%CI:-1.31～-0.40，P＜0.001），各項研究間異質性較大（I2=55.5%），見圖5。

圖5 兩組術后住院時間的比較

2.2.5 術中淋巴結檢出數量 12 篇文獻[7-15，18-20]比較了兩組術中淋巴結檢出量，Meta 分析結果顯示，兩組術中淋巴結檢出數量差異無統計學意義（WMD=1.32，95%CI:-0.93～3.57，P=0.250），但各項研究 間異質性顯著（I2=92.0%），見圖6。

圖6 兩組淋巴結檢出數量的比較

2.2.6 近端切緣距離 5 篇文獻[13-15，19-20]比較了兩組手術近端切緣距離，Meta 分析結果顯示，兩組近端切緣距離間差異無統計學意義（WMD=0.25，95%CI:-0.10～0.59，P=0.185），各項研究間異質性較大（I2=53.1%），見圖7。

圖7 兩組近端切緣的比較

2.2.7 遠端切緣距離 5 篇文獻[13-15，19-20]比較了兩組手術遠端切緣距離，Meta 分析結果顯示，兩組術中腫瘤遠端切緣距離差異無統計學意義（WMD=0.30，95%CI:-0.46～1.06，P=0.441），各項研究間異質性顯著（I2=83.0%），見圖8。

圖8 兩組遠端切緣的比較

2.2.8 早期并發癥 12 篇文獻[7，9-15，17-20]比較了兩組術后早期并發癥發生率，Meta 分析結果顯示兩組術后早期并發癥發生率差異無統計學意義（OR=0.88，95%CI:0.69～1.12，P=0.290），各項研究間異質性較小（I2=20.1%），見圖9。

圖9 兩組術后早期并發癥的比較

2.3 發表偏倚 以術后早期并發癥為指標，通過制作漏斗圖來評價本研究是否存在發表偏倚。結果顯示散點基本分布在漏斗圖內，僅一項研究分布在漏斗圖外，表明本次Meta 分析存在發表偏倚的可能性較低，見圖10。且Egger 檢驗結果P=0.682，進一步證明本次Meta 分析發表偏倚較小，見圖11。

圖10 Meta 分析漏斗圖

圖11 Egger 檢驗

2.4 敏感性分析 對術后早期并發癥發生率進行敏感性分析，剔除單項研究后，統計分析結果沒有明顯變化，說明結論可靠。見圖12。

圖12 敏感性分析

3 討論

在東亞地區，胃癌是最常見的惡性腫瘤之一[21]。目前手術切除是胃癌的首選治療方法。隨著微創技術的發展，胃癌根治術廣泛采用微創方式進行。自Hashizume 首次報道RG 以來[22]，已有多項觀察性研究分析了RG 的安全性與可行性，但有關RG 的研究不足以評估其有效性。本研究通過對篩選出的14 篇關于RG 與LG 療效對比的文章進行Meta 分析，以探究RG 在胃癌根治術中的安全性、有效性。

本研究Meta 分析結果顯示，RG 手術時間長于LG 組。RG 的學習曲線是影響手術時間的重要因素。Eom 等[23]指出，RG 手術時間至少要在15例后才能穩定下來，然后逐漸縮短。有腹腔鏡手術經驗的醫生在20例RG 后可達到手術時間的平穩期[17，24]。有研究分析了RG 組不同階段（初始階段與晚期）的手術時間，結果提示外科醫生的經驗及治療團隊的合作水平是手術時間的重要影響因素[25]。本次Meta 分析結果顯示，RG 手術時間顯著長于LG 組，但各項研究間異質性較大。這也許是因為研究中心不同、術者不同、手術經驗不同及團隊間配合有差異所致。

作為腫瘤手術治療的預后因素，不能忽視淋巴結數量與切緣。本研究結果表明，兩組術中清掃淋巴結數量差異無統計學意義。雖然RG 以腹腔鏡手術為基礎，淋巴結清掃的操作步驟與LG 相同，但RG 較LG 手術圖像清晰，且消除了人的生理性手臂顫動造成的影響，可到達的操作部位較LG 更深入。初期開展RG 應選擇體型勻稱、腫瘤分期較早的患者，這決定了術中能更好地暴露、更清晰地識別并切除淋巴結。但這只能縮短術中視野暴露時間，減輕術中分離過程中的出血量。為達到腫瘤根治的目的，淋巴結清掃范圍、數量需依照指南實施。在腫瘤切緣方面，RG 組遠、近端切緣距離與LG 組相比差異無統計學意義。這一結果表明，RG 可達到LG 的切除范圍，且可超預期地完成。目前，在腫瘤根治術方面，仍普遍認為腫瘤切緣距離是腫瘤預后的關鍵因素。

本研究中，RG 的失血量少于LG，這表明RG 是具有巨大發展潛力的新的微創技術。因機器人手術系統的機械手較外科醫生的手更穩定，機械臂內部關節腕的靈活性更高，在狹窄的手術區域中提供了更大的靈活性。此外，三維圖像還可幫助外科醫生可視化小血管。上述所有原因均可能有助于避免意外損傷并減少術中失血量。RG 組術后住院時間、術后首次排氣時間明顯短于LG 組，表明RG 較LG更符合術后快速康復理念。這與多項Meta 分析結果不同，可能因本研究對文章納入更嚴格，排除了既往腹部手術史及中轉開腹的病例研究，更有對比性與可靠性。

本Meta 分析表明，RG 與LG 的早期術后并發癥發生率相當，證明了RG 的安全性與有效性。但本研究也存在一定的局限性，所有研究均為臨床觀察性試驗，既非隨機研究也非雙盲研究。大部分入選研究來自東亞，種族差異可能導致選擇偏差。且本研究局限于早期腫瘤，排除了進展期腫瘤，此舉雖符合了本研究所納入文獻指標的統一性，但與臨床實際有出入。因此本課題組下一步會就RG 與LG對進展期胃癌的療效及安全性進行研究。此外，手術時間、失血量、術后住院時間、術后首次排氣時間差異有統計學意義，該結果主要歸因于選擇偏差:RG 手術成本高[26-27]，患者選擇手術方式有主觀性，故非隨機對照研究，兩組間比較會出現選擇偏差。另一方面，由于回顧性研究的固有缺陷，不同的研究中心、不同的術者及區域差異，造成各研究間檢驗結果較大的異質性。因此，在解釋與理解該Meta 分析結果時，應結合上述局限性。

值得提出的是，本篇研究的優勢在于目前對機器人與腹腔鏡手術在胃癌方面的對比研究多使用RevMan 分析，較少使用Stata 軟件分析，Stata 軟件較RevMan 有許多優點，RevMan 軟件簡單易學，但存在一定的局限，不能進行敏感性分析，Stata 軟件功能強大，靈活多樣，能繪制多種圖形，本Meta 分析結果具有可信度。