新輔助化療后行腹腔鏡手術與開腹手術治療進展期胃癌的Meta 分析

劉瑩濤，康大鵬，陳文亮

（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院普通外科，山西 太原，030001）

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球共有 胃癌新發(fā)病例103.4 萬例，死亡78.3 萬例，分別占所有癌癥發(fā)病率、死亡率的第5 位與第3 位[1]。我國早期胃癌占比較低，約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是進展期，總體5 年生存率不足50%[2]。以手術為主的綜合治療是胃癌治療的主要模式，尤其以腹腔鏡胃癌根治術為代表的胃癌微創(chuàng)外科受到廣泛關注[3]。1994 年Kitano 等[4]報道世界首例腹腔鏡胃癌根治術，此后逐漸推廣至全世界。第14 版日本胃癌規(guī)約推薦腹腔鏡胃癌根治術適于Ⅰ期遠端胃癌[5]。隨著腹腔鏡器械的更新、術者技術水平的提高，腹腔鏡胃癌D2 根治術已逐步成為治療胃癌的標準術式，并由治療早期胃癌拓展至進展期胃癌，李國新教授為主要研究者的CLASS-01 研究的初步分析結果為腹腔鏡D2 根治術治療進展期胃癌的安全性、可行性提供了循證醫(yī)學支持[6]。與此同時，近期的一項Meta 分析結果也表明術前新輔助化療可提高胃癌患者術后5 年總體生存率，并對圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率無影響[7]。然而，新輔助化療后腹腔鏡胃癌手術的效果與安全性仍不明確，Li 等[8]進行的CLASS-03 研究評價了新輔助化療后腹腔鏡或開腹遠端胃切除術治療進展期胃癌的近期療效，結果表明腹腔鏡組手術失血量少，手術相關并發(fā)癥發(fā)生率低，術后住院時間明顯縮短。為了提供更好的循證醫(yī)學證據(jù)，我們進行了此項Meta 分析，以充分評估新輔助化療后行腹腔鏡手術與開腹手術治療進展期胃癌的短期結果與遠期預后。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據(jù)PICOS 原則（人群、干預、比較、結果及研究設計）確定納入標準:（1）研究人群:術前經(jīng)胃鏡活檢病理及腹部增強CT 等影像學結果診斷為進展期胃癌（cT2～4aN0～3M0期）；（2）干預措施:接受新輔助化療并接受手術治療；（3）比較類型:腹腔鏡手術與開腹手術；（4）結局數(shù)據(jù):手術時間、術中清掃淋巴結數(shù)量、術中失血量、術后30 d手術相關并發(fā)癥發(fā)生率、術后首次排氣時間、術后首次排便時間、術后首次進食時間、術后住院時間、術后3 年與5 年總體生存率；（5）研究設計:病例對照研究。

1.2 排除標準 （1）早期或遠處轉移的晚期患者；（2）無法獲得全文；（3）主要指標的數(shù)據(jù)不完整。

1.3 檢索策略 兩名研究者分別對PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫進行檢索，時間范圍為數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年8 月1 日。中文檢索詞:新輔助化療、胃癌、胃惡性腫瘤、腹腔鏡、開腹等，英文檢索詞包括“gastric cancer”“l(fā)aparoscopic gastrectomy”“open gastrectomy”“neoadjuvant chemotherapy”。

1.4 數(shù)據(jù)提取與文獻質量評價 將獲得的文獻導入文獻管理軟件，按照納入與排除標準進行篩選。所有數(shù)據(jù)由兩名研究者從所有符合條件的文獻中單獨獲得，通過討論與協(xié)商解決分歧。提取的數(shù)據(jù)包括作者姓名、發(fā)表時間、國家與地區(qū)、年齡、樣本量、性別、腹腔鏡與開腹手術例數(shù)；提取的結局指標包括:手術時間、術中失血量、術中清掃淋巴結數(shù)量、術后30 d 手術并發(fā)癥發(fā)生率、術后首次排氣時間、術后首次排便時間、術后首次進食時間、術后住院時間、術后3 年與5 年總體生存率。采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊評價隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），評價內容包括:（1）隨機分配方案是否合理；（2）分配隱藏的方法是否合理；（3）受試者與干預提供者的盲法；（4）結果評估者的盲法；（5）結果數(shù)據(jù)不完整；（6）選擇性報告結果；（7）其他偏倚。每一項結果被評定為低風險、不明確風險或高偏倚風險。如果每一類風險均被評為低風險則該篇文獻被評為低風險，如果有一類或多類風險未知則該篇文獻被評定為不確定風險，如果有一類或多類高風險則該篇文獻被評為高風險。采用紐卡斯爾-渥太華量表評價非隨機對照試驗（non-randomized controlled trial，N-RCT），得分≥6 分表示為高質量研究[9]。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.3 進行統(tǒng)計分析，應用比值比（odds ratio，OR）評估二分類變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）評估連續(xù)性變量。通過Cochrane 的Q檢驗、I2統(tǒng)計評估研究的異質性，若P值＜0.10 和/或I2＞50%，認為異質性較大，應用隨機效應模型進行Meta 分析，若P值＞0.1和/或I2＜50%，則認為異質性較小，應用固定效應模型進行Meta 分析。當文獻數(shù)據(jù)未報道標準差時，則根據(jù)Hozo 估算法近似估計標準差[10]。雙側P值＜0.05 被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得547篇文獻，根據(jù)排除標準排除后獲得10 篇文獻[8，11-19]，其中RCT 研究2 篇[8，14]，N-RCT 研究8 篇[11-13，15-19]，共納入961例患者，其中腹腔鏡組379例，開腹組582例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的偏倚風險評估 納入的2 篇RCT研究中1 篇為低風險[8]，1 篇為不確定風險[14]，見圖2；納入的8 篇N-RCT 評分均≥7 分[11-13，15-19]，為高質量研究，見表1。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估

表1 納入文獻基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 手術時間 10 項研究[8，11-19]報道了手術時間，研究間無明顯異質性（P=0.13，I2=35）。采用固定效應模型分析，結果顯示，腹腔鏡組手術時間更長（MD=30.37，95%CI:25.25～35.48，P＜0.00001），見圖3。

圖3 手術時間的比較

2.3.2 術中失血量 10 項研究[8，11-19]報道了術中失血量，研究間存在明顯異質性（P＜0.000001，I2=98%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，腹腔鏡組術中失血量少于開腹組（MD=-64.78，95%CI:-100.19～-29.37，P=0.0003），見圖4。

圖4 術中失血量的比較

2.3.3 淋巴結清掃數(shù)量 10 項研究[8，11-19]報道了術中淋巴結清掃數(shù)量，研究間存在較大異質性（P＜0.000001，I2=79%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組術中淋巴結清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.50，95%CI:-2.65～1.66，P=0.65），見圖5。

圖5 清掃淋巴結數(shù)量的比較

2.3.4 術后30 d 手術并發(fā)癥發(fā)生率 10 項研究[8，11-19]報道了術后30 d 手術并發(fā)癥發(fā)生率，研究間無明顯異質性（P=0.13，I2=35%）。采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組術后30 d 手術并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95%CI:0.53-1.13，P=0.19），見圖6。

圖6 術后30 d 手術并發(fā)癥發(fā)生率的比較

2.3.5 術后首次排氣時間 7 項研究[8，11-14，17，19]報道了術后首次排氣時間，研究間存在較大異質性（P=0.0008，I2=74%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，腹腔組術后排氣時間較早（MD=-0.34，95%CI:-0.59～-0.08，P=0.009），見圖7。

圖7 術后首次排氣時間的比較

2.3.6 術后首次排便時間 3 項研究[8，12，19]報道了術后首次排便時間，研究間無明顯異質性（P=0.94，I2=0）。采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組術后首次排便時間差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.00，95%CI:-0.10～0.10，P=0.98），見圖8。

圖8 術后首次排便時間的比較

2.3.7 術后首次進食時間 5 項研究[8，12-13，16，19]報道術后首次進食時間，研究間無明顯異質性（P=0.29，I2=20%）。采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組術后首次進食時間差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.05，95%CI:-0.22～0.12，P=0.54），見圖9。

圖9 術后首次進食時間的比較

2.3.8 術后住院時間 9 項研究[8，11-18]報道了術后住院時間，研究間存在明顯異質性（P＜0.00001，I2=97%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，腹腔鏡組術后住院時間更短（MD=-2.59，95%CI:-5.07～-0.10，P=0.04），見圖10。

圖10 術后住院時間的比較

2.3.9 術后3 年總體生存率 3 項研究[13，15，18]報道了術后3 年總體生存率，研究間存在異質性（P=0.03，I2=71%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組術后3 年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.06，95%CI:0.40～2.83，P=0.90），見圖11。

圖11 術后3 年總體生存率的比較

2.3.10 術后5 年總體生存率 2 項研究[15-16]報道了術后5 年總體生存率，研究間存在異質性（P=0.12，I2=59%）。采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組術后5 年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.26，95%CI:0.46～3.43，P=0.66），見圖12。

圖12 術后5 年總體生存率的比較

2.4 發(fā)表偏倚評價 納入本研究的文獻具有一定的偏倚風險，研究間存在異質性，采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示手術時間、術后并發(fā)癥的研究基本對稱，發(fā)表偏倚風險較小，見圖13、圖14。

圖13 手術時間的漏斗圖

圖14 術后并發(fā)癥的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在研究結果中，6 項結果異質性明顯，采用逐一剔除指標中各項研究的方法進行敏感性分析，其中術中失血量、術中淋巴結清掃數(shù)量、術后首次排氣時間、術后住院時間、術后5 年總體生存率的研究數(shù)據(jù)結果穩(wěn)定，術后3 年總體生存率在剔除1 項研究后[15]，研究間異質性降低（I2=0，P=0.83），采用固定效應模型分析，對結果無明顯影響。

3 討論

胃癌目前仍是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，由于早期胃癌缺乏特異癥狀，僅表現(xiàn)為上腹部飽脹不適或隱痛、食欲減退、噯氣、返酸、黑便等，因此早期診斷困難，并且胃癌的早期篩查尚未普及，多數(shù)病例確診時已是進展期[2]。胃癌分期對患者預后影響明顯，Ⅰa期胃癌患者的5 年生存率為70%，而Ⅳ期患者的5 年生存率僅為5%[20]。進展期胃癌的治療策略是以手術為核心的多學科治療。醫(yī)學研究委員會輔助胃灌注化療試驗結果首次證實，與單純手術相比，手術聯(lián)合圍手術期ECF 方案化療（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）可顯著提高胃癌患者5 年總體生存率[21]。最近，來自德國的FLOT4 研究進一步提高了圍手術期化療強度，F(xiàn)LOT 方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽）對比ECF/ECX 方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶滴注或口服卡培他濱），結果顯示，F(xiàn)LOT 組總體生存率、無病生存率均明顯提高，并且兩組不良反應率、死亡率差異無統(tǒng)計學意義[22]。隨著相關研究的開展[21-22]，胃癌的新輔助化療被逐漸推廣與認可，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南中，新輔助化療被推薦用于T2～4N0～3M0的進展期胃癌[23]，中國臨床腫瘤學會胃癌指南1 級推薦T3～4aN1～3M0食管胃結合部癌進行新輔助化療[24]。術前新輔助化療的優(yōu)勢可能包括降低腫瘤的潛在風險、縮小腫瘤體積、增加可切除性與根除隱匿性微轉移[25]。然而，腹腔鏡手術在新輔助化療后患者中的安全性與有效性尚不清楚。與開腹胃癌手術相比，腹腔鏡胃癌手術具有切口小、疼痛輕、住院時間短、早期康復等優(yōu)點[26]，而化療引起的纖維化反應與細胞毒性導致的正常組織平面的喪失對腹腔鏡手術提出了新的技術挑戰(zhàn)[8]。較少的創(chuàng)傷是否等同于更好的術后安全性、化療完成與生存獲益仍然是臨床實踐中的關鍵問題。腹腔鏡手術是否優(yōu)于開腹手術尚無明確定論。

本次Meta 分析共納入2 項RCT、8 項N-RCT，以評估新輔助化療后兩種手術方式治療進展期胃癌的短期效果與遠期預后。結果表明，腹腔鏡組手術時間長于開腹組，這可能是由于腹腔鏡手術操作相對復雜，學習曲線較長，與術者經(jīng)驗、手術技能密切相關，最近發(fā)表的一篇研究結果也顯示，與經(jīng)驗不足的外科醫(yī)生相比，經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生行腹腔鏡根治性胃切除術的手術時間更短[27]。隨著腹腔鏡技術的推廣，手術操作熟練程度的提高，腹腔鏡手術時間有望縮短。腹腔鏡組術中失血量少于開腹組，化療可導致組織纖維化改變并破壞解剖平面，這可能增加術中并發(fā)癥的風險，而腹腔鏡技術可在術中提供清晰、放大的視野，利于術者辨認解剖層次，進行更精細的器官、血管與神經(jīng)操作[28]。兩組術中淋巴結清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義，淋巴結轉移是胃癌根治術后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素，更高數(shù)量的淋巴結解剖對晚期胃癌、精確分期更具意義[29]，隨著熒光成像腹腔鏡、3D 腹腔鏡等腔鏡器械的進步，以及納米炭、吲哚菁綠等示蹤材料的研發(fā)應用，腹腔鏡手術淋巴結清掃效率有望提高[30]。

腹腔鏡組術后首次排氣時間、術后住院時間短于開腹組，因腹腔鏡手術術中操作精細、創(chuàng)傷小，術中可減少對腸管的牽拉刺激，利于術后腸道功能恢復，且切口小，術后疼痛輕，可早期下床活動，康復快，住院時間縮短[31]。本研究結果顯示，兩組術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明了腹腔鏡手術的安全性。對于術后遠期預后，本研究結果顯示，兩組術后3 年總體生存率、5 年總體生存率差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種術式的長期療效相似。

本研究仍存在以下局限性:（1）納入的文獻中有8 篇為回顧性研究，僅2 篇為隨機對照研究，存在發(fā)表偏倚；（2）各項研究術前新輔助化療方案不一致，可能對患者短期預后及遠期生存產(chǎn)生影響，研究間可能存在顯著的異質性；（3）納入研究[8，13，16，19]的部分參數(shù)未提供標準差，是通過Hozo 算法近似估計標準差，可能存在結局測量偏倚；（4）納入研究中關于患者遠期預后的指標不足，期待更多研究遠期隨訪結果的報道。

綜上所述，新輔助化療后行腹腔鏡手術治療進展期胃癌的短期結果與遠期預后較好，與開腹胃癌手術相比，腹腔鏡胃癌手術具有術中失血量少、住院時間短、早期康復等優(yōu)勢，并且術后并發(fā)癥、遠期生存率無差異，證實了腹腔鏡手術的有效性與安全性。然而，值得注意的是腹腔鏡手術操作復雜，手術時間長，學習曲線較長，因此，推薦經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術治療進展期胃癌。與此同時，也期待未來更多的隨機對照研究驗證本研究結果。